OG梅奥为什么离开nba Pubmed GIST文献月评第十九期（Jun 2018）

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本期GIST Monthly Review检索Pubmed 2018.05.26-2018.06.25 GIST英文全文文献（不含仅有英文摘要的非英文全文文章），共22篇，其中中文发表的GIST论文4篇学者。在文献综述中，来自岛国的一个携带种系KIT突变的进行性色素沉着过度和雀斑样痣的罕见家族的研究值得关注。还有小间质瘤内镜治疗和机器人辅助内镜下胃肠道间质瘤的综述。全层切除技术对临床具有重要意义。 GIST初学者可以选择阅读这个月评中的文献综述，比较系统。

本次文献检索得到了辉瑞市场部范文飞女士和诺华医疗部郭海军先生的大力帮助。特别感谢。

胃肠道间质瘤重量级

1. 在一个日本家族中，常染色体显性遗传性进行性色素沉着和雀斑是由KIT 基因近端C 末端的错义突变引起的。

（日本家系中由于KIT C 末端附近的错义突变而导致常染色体显性进行性色素沉着和雀斑。）

T. Takeichi、K. Sugiura、K. Tanahashi 等人。日本藤田保健大学医学院皮肤科

Br J Dermatol。 2018 年6 月19 日。doi：10.1111/bjd。 16895。

作者调查了一个患有进行性色素沉着过度和斑点病的家庭。家里四代有九人得此病。六名患者还活着，他们都表现出色素沉着障碍。但色素沉着与其他家族性全身性疾病无关。通过对家中3名患者和1名正常人的标本进行全外显子组测序分析，发现KIT基因的特异性种系突变，c.2485GC； p.Ala829Pro，是新发现的。在有样本的10 例病例中发现了这种突变。存在于患者中，但尚未在多个数据库中报告，表明这种突变是导致该疾病的原因。下图是文章中唯一的图片，显示了该家族四代人的发病情况、三名受影响患者的色素沉着表型、病理观察以及KIT结构中突变位点的位置。

简评（北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤科高静研究员）：

这是一个有价值的遗传家族。尽管没有进行后续的深入探索，但作者根据新突变的位置以及其他类似疾病的报道表明该突变具有致病性。二代测序的快速发展确实为识别遗传病的罪魁祸首提供了重要手段。这个家族中没有人患上胃肠道间质瘤。根据之前的报道，KIT基因的种系突变存在于一些肥大细胞增多症和GIST中。与报道的KIT突变相关色素沉着过度和GIST患者相比，该家族患者的色素沉着确实较轻。这个突变位点可能有一些独特之处，使其不太可能引起胃肠道间质瘤。根据现有报道，斑驳病或色素沉着和黄斑病变的可能原因是：胎儿期或出生后KIT配体和KIT的异常刺激，导致Ras/MAPK信号通路异常激活，从而引起迁移和活性增加黑色素细胞的减少导致色素沉着。

2. 偶然发现的胃肠道间质瘤的内镜治疗

（偶然发现的胃肠道间质瘤的内镜治疗。）

华莱士MB.

梅奥诊所

胃肠肝醇（NY）。 2018, 14(3): 192-194.

本文以编辑和作者问答的形式回答了与偶然发现的GIST 的内镜治疗相关的临床问题。编辑们提出的问题包括：1）GIST 有多常见？意外发现的频率如何？ 2) GIST 最有可能出现在胃肠道的哪个部位？ 3）内镜下胃GIST切除术的适应证有哪些？ 4) 哪些内窥镜技术可用于治疗GIST，它们是如何实施的？ 5）如何选择合适的内镜治疗方式？ 6) 每种内镜治疗的优缺点是什么？ 7) 内镜治疗GIST的主要风险有哪些？ 8）GIST内镜治疗技术的学习曲线是怎样的？ 9）内镜治疗技术对GIST的短期和长期效果如何？ 10) 如何对患者进行随访？ 11）GIST内镜治疗领域的研究重点是什么？

简评（上海交通大学医学院附属仁济医院消化外科王明教授）：

小GIST粘膜手术与浆膜手术的争论一直是国内GIST研究领域的热点问题。本文作者对于GIST的内镜治疗持相对中立的态度。他认为内镜切除技术适用于相对较小、位于黏膜下层的GIST是安全的，但对于起源于肌层的相对较大的GIST，还是外生型、内镜去顶技术、黏膜下隧道技术甚至内镜全层切除技术是必需的，这在技术上是有难度的。需要有经验的内窥镜医师操作。目前尚无关于内镜治疗GIST学习曲线的文献报道。作者认为，至少需要在EMR（100-125例）的学习曲线上添加25-50例才能达到ESD技术的学习曲线。无独有偶，关于近期GIST的内镜治疗，除了这篇文章外，还有一篇文章《消化道粘膜下肿瘤内镜诊治中国专家共识》发表在最新一期的《中华胃肠外科杂志》上”，从指导临床实践的角度来看，后者似乎更权威，值得学习。从外科医生的角度来看，内窥镜医生在治疗GIST 时常常被认为过于激进，可能已经越界了。但事实上，在大多数外科医生接触GIST 之前，内窥镜医师就已经在进行粘膜下肿瘤（SMT）的内窥镜治疗。并且可以想象，随着内镜仪器和技术的发展，胃小GIST的内镜治疗只会变得更加成熟和普遍。其实，无论是内窥镜医生还是外科医生，都应该追求同一个目标，那就是用最合理的手段治愈病人的疾病。因此，明智的做法是抛开流派、系统、学科之间的差异，真诚合作，填补彼此空白，尽快呈现高水平的循证医学数据。

3.机器人辅助内镜下胃肠道间质瘤全层切除：冰山一角

（机器人辅助内窥镜全层切除胃肠道间质瘤：冰山一角。）

莫妮卡索莫伊、布兰登根塔特、卢艾马达纳特、切格瓦拉阿法内、米歇尔卡哈勒

胃肠病科，威尔康奈尔医学院，纽约长老会医院，纽约，美国

内窥镜检查。 2018 年6 月12 日。doi：10.1055/a-0624-1644。

DOI：mc.manuscriptcentral/e-videos

一名56 岁女性接受了胃体粘膜下结节的评估。超声内镜检查显示，病变为位于固有肌层的低回声病变，直径为21.8179毫米。细针抽吸显示c-kit 和DOG1 梭形细胞阳性，与胃肠道间质瘤(GIST) 一致。她选择接受内镜全层切除术（EFTR）。手术首先标记病变边界。粘膜下注射生理盐水，产生粘膜下间隙，然后用切割搅拌刀充分暴露粘膜层，以明确粘膜下病变的诊断。 EFTR 在病变完全暴露后对病变周围的多个大血管进行解剖。如果手术中出现出血，可用凝血钳和止血钳控制出血。手术中，决定通过机器人辅助EFTR对多个血管封闭病灶进行完整切除。通过机器人暴露病灶，并在内窥镜和血管密封器的帮助下，去除要点和先前放置的夹子。将病变置于胃内，通过内窥镜切除，关闭胃缺损。病变的最终直径为4.53.2厘米，明显大于内窥镜检查最初预测的尺寸。 EFTR已用于治疗胃粘膜下肿瘤。据报道，EFTR 切除期间出血的发生率(38.7%)。内镜下止血通常可以实现。然而，胃肠道专家需要为复杂的手术做好准备，事实证明，有时需要手术切除时，机器人腹腔镜检查可以成功地协助EFTR。

简评（福建协和医院消化外科周永健教授）：

该手术文章演示了使用机器人辅助EFTR 对源自固有肌层的胃肠道间质瘤进行了完整的全层切除。机器人辅助EFTR为难以进行内镜切除的GIST提供了良好的随访保障。内镜黏膜下肿瘤切除术是一种较易被患者接受的自然腔道微创手术。但需要充分评估患者的适应症。该患者肿瘤仅限于粘膜下层，边界清晰，内镜下切除可显示其优势。外科医生在EFTR 期间经历了肿瘤周围血管出血。虽然出血已经停止，但考虑到GIST切除的风险等因素，他决定采用机器人辅助完整切除肿瘤，并取得了良好的效果。为胃肠道间质瘤的综合外科治疗提供了新思路。内窥镜可以更好地评估管腔内的情况，而机器人辅助腹腔镜则提供了更安全的切除方法。所有患者均从手术中受益。但目前的问题是，对于这类可能需要机器人辅助腹腔镜手术的患者，术前评估的重点和难点是什么。此类患者直接进行腹腔镜手术进行全层切除是否更合适？对于预计难以进行内镜切除的患者，是否直接进行腹腔镜手术是一个需要进一步讨论的问题。就这段文章来看，外科医生展示了出色的手术技巧和术中决策，也为粘膜下GIST的治疗提供了新的思路。

世界上有龙

1.Raf激酶抑制蛋白在胃肠道间质瘤中表达的临床及预后意义。

（Raf激酶抑制蛋白表达在胃肠道间质瘤中的临床和预后意义。）

王Y，陈JJ，王XF，等。

中国医科大学附属盛京医院消化外科，辽宁省沉阳市110004

世界胃肠病学杂志。 2018 年6 月21 日；24(23)：2508-2517.DOI：10.3748/wjg.v24.i23.2508。

中频：3.365

目的：探讨Raf激酶抑制蛋白（RKIP）在GIST中的表达水平，分析其表达与患者临床病理特征及预后的关系。

方法：收集2011年1月至2015年1月在中国医科大学附属盛京医院手术切除的63例GIST患者，包括完整的临床、病理及随访资料。采用免疫组化方法检测GIST组织样本中RKIP的表达情况。采用Kaplan-Meier法对60例随访资料完整的患者的生存率进行分析。采用Cox回归分析确定影响GIST患者的独立预后因素，以评估RKIP在GIST中的作用。对患者的诊断和预后价值。

结果：在GIST组织中，RKIP阳性信号呈棕色或棕色阳性颗粒，表达于细胞质或细胞膜。在63 例GIST 中，34 例(54%) 为RKIP 阳性，29 例(46%) 为RKIP 阴性。统计分析显示，GIST中RKIP的表达与肿瘤大小、NIH风险评级和粘膜侵袭显着相关，但与年龄、性别、肿瘤位置和有丝分裂无关。单变量Kaplan-Meier分析显示，RKIP阳性患者的1、3、5年生存率分别为94.4%、89.2%、80.5%，而RKIP阳性患者的1、3、5年生存率分别为94.4%、89.2%、80.5%。 RKIP阴性患者的生存率分别为94.4%、89.2%和80.5%。 88.6%、68.2%和48.2%，说明RKIP高表达患者的生存率高于RKIP低表达患者（P=0.0015）。 Cox回归分析显示，NIH风险评级与GIST预后显着相关（P=0.037），表明NIH风险评级是GIST患者预后的重要预测指标。 RKIP表达具有预测GIST患者生存的趋势（P=0.122），提示RKIP表达可能对预测GIST预后具有价值。

结论：本研究表明：(1)GIST组织中RKIP的表达与肿瘤体积、NIH风险评级、黏膜侵犯有关。 RKIP 低表达或无表达预示着更高的恶性潜力； (2)RKIP高表达与GIST患者发生风险相关。较高的存活率显着相关； (3)虽然RKIP表达不是GIST患者的独立预后因素，但对预测GIST患者的生存具有价值。

简评（天津市肿瘤医院病理科孙艳教授）：

RKIP 蛋白既是激酶抑制剂，又是磷酸化的靶标。它在调节肿瘤生长、转移、细胞周期和细胞凋亡中发挥重要作用。目前研究RKIP在胃癌、肠癌、食管癌及妇科肿瘤中的文章较多，但关于RKIP在GIST中的表达及意义的报道较少。盛京医院研究团队采用免疫组织化学方法检测RKIP在GIST中的表达并探讨其临床和预后意义，以期进一步研究RKIP在GIST中的分子机制以及未来将其作为GIST监测指标或治疗靶点。潜力提供了基础。

2. miR374B抑制PTEN——激活PI3K/Akt通路，导致GIST细胞增殖并抑制细胞凋亡。

（MiR-374b 通过激活PI3K/Akt 途径抑制PTEN，从而促进人GIST 细胞的增殖并抑制细胞凋亡。）

龙ZW，吴JH，洪C，等。

复旦大学附属肿瘤医院胃癌外科，上海200032

摩尔细胞。 2018. 电子版2018/06/15。 doi：10.14348/molcells.2018.2211。 PubMed PMID：29902839。

如果：3.077

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道（GI）最常见的间质肿瘤。为了研究新的治疗方法，我们推测miR-374b通过PTEN基因介导的PI3K/Akt信号通路影响人胃肠道间质瘤（GIST）细胞的增殖和凋亡。我们获取了143例GIST患者的GIST组织和癌旁正常组织，并测量了MIR -374b、PTEN、PI3K、Akt、Casase9、Bax、MMP2、MMP9、Ki67、PCNA、p53和CyclinD1的水平。最后检测细胞活力、细胞周期和凋亡。根据KFGG对DEGs的分析，PTEN参与多种信号通路，miRs与肿瘤发生发展相关。结果显示，miR37b在GIST组织中高表达，而PTEN表达下调。 miR374b、PI3K、Akt、PTEN的表达水平与肿瘤直径和病理分期相关。此外，miR-374b 增加了PI3K、Akt、MMP2、MMP9、p53 和CyclinD1 的mRNA 和蛋白水平，表明miR-374b 激活GiST-T1 细胞中的PI3K/Akt 信号通路。此外，miR-374b促进细胞存活、迁移、侵袭和细胞周期进入，并抑制GIST细胞的凋亡。结果表明，miR374b通过PI3K/Akt信号通路靶向PTEN基因，促进人GIST细胞的存活并抑制细胞凋亡。因此，本研究为GIST治疗提供了新的潜在靶点。

简评（四川大学华西医院胃肠外科张波教授）：

GIST大多是由KIT或PDGDRA基因突变引起的。此外，SDH、B-RAF、NF1和K-RAS等基因也可能参与GIST的发病。不同的基因突变类型也有不同的预后。先前的研究表明，许多蛋白质和基因参与并调节肿瘤进展。周晔教授的研究指出miR374b、PTEN与PI3K/Akt信号通路的相关性可能成为新的分子标志物和潜在的治疗靶点，为相关研究提供了一定的理论基础。同时，周教授还指出，由于缺乏足够的数据，有必要进行更大样本量的后续研究，以验证miR-374b、PTEN、PI3K/Akt信号通路与要旨。

PTEN在多种恶性肿瘤中低表达，其表达产物在PI3K/Akt信号通路中发挥重要作用。 PTEN抑癌基因的缺失也是许多EGFR-TKIs产生获得性耐药的机制之一。 PI3K信号通路抑制剂BKM120临床试验“伊马替尼和BKM120组合治疗三线GIST患者的剂量探索研究”（NCT01468688）的现状显示，其实际研究完成日期为2016年7月29日。结果值得期待。

3. 位于心脏区域的胃肠道间质瘤的全腹腔镜胃内切除术。

（完全腹腔镜腔内切除位于心脏区域的胃肠道间质肿瘤。）

吕Z，杨Z，王J，等。

广东省人民医院普外科，中国广州；

安外科肿瘤学家。 2018.PMID: 29876697.DOI: 10.1245/s 10434-018-6482-x

背景：目前，治疗胃肠道间质瘤（GIST）最常见的腹腔镜手术包括腹腔镜楔形切除术、腹腔镜经胃手术和腹腔镜胃内手术。

方法： 回顾性分析2014年6月至2016年3月在广东省人民医院行全胃镜下胃切除术的10例贲门区内生性GIST患者的临床资料。

结果：所有病例均顺利完成，无中转剖腹手术。手术时间59104分钟，失血565毫升。所有标本均完整无损伤，直径1626 mm，周向切除缘915 mm，基底切除缘48 mm。所有病例均经病理诊断为GIST。排泄时间为14天，恢复进食时间为24天，排泄时间为34天，排泄时间为46天。无术后出血、吻合口瘘、心脏狭窄等并发症。所有患者均无吞咽困难、反酸，随访期间无复发或转移迹象。

结论：全腹腔镜胃内治疗贲门区内源性GIST是安全可行的，但需要注意的是，该技术在临床开发中必须得到先进的腹腔镜手术技术的支持。

简评（空军总医院普外科顾国立教授）：

广东省人民医院普外科团队引进全腹腔镜胃内手术切除贲门区内源性GIST。结果表明，本次手术安全、可行。文中，作者还详细介绍了Trocar的放置部位、手术步骤、压力维持、缝合方向、引流放置等相关注意事项。这为读者开展这项技术提供了很好的参考资料，有兴趣的可以进行临床试验。

4.手术在复发和转移性GIST治疗中的作用——系统分析和荟萃分析

（手术切除对复发或转移性胃肠间质瘤患者的作用：系统评价和荟萃分析。）

蔡Z，尹Y，沉C，等

四川大学华西医院消化外科

国际外科杂志。 2018 年6 月18 日；56:108-114。 doi：10.1016/j.ijsu。 2018年6月16日

如果：2.693

复发性转移性胃肠道间质瘤患者是否需要手术干预仍存在争议。因此，系统检索PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆和万方数据，并应用荟萃分析来评估手术现状。使用随机效应模型估计组合风险比和95% 置信区间。还应用了亚组分析、敏感性分析和修整分析。结果：最终入选9项研究，共1416名患者。与单独TKI治疗相比，手术联合TKI有延长OS（HR 0.68，95% CI 0.54-0.85，I2=44.7%）和PFS（HR 0.50，95% CI 0.33-0.76，I2=17.9%）的趋势。填挖法分析和敏感性分析也进一步证实了结果的可靠性。因此，手术联合TKI治疗较单独TKI治疗可改善复发转移性GIST患者的预后。

简评（复旦大学附属肿瘤医院胃外科周晔教授）：

看到标题，我想起了我四月份刚审的一篇日本人写的评论，讨论转移性GIST患者的手术治疗。我认为选择合适的患者和手术时机是手术干预的前提。然而，手术是否真的有益，当时的最后一句话是“目前还很难通过可行性层面的RCT研究来确认手术在治疗复发转移性GIST中的作用”。感谢华西医院Bogo团队的meta分析，提供了更加客观的结论。也许当理想的RCT无法完成时，这种结合多项回顾性研究和2项小样本前瞻性研究的荟萃分析结论可以提供增加外科医生的信心。当然，由于回顾性研究的异质性和全面的数据分析，无法评估TKI的疗效、手术切缘和转移器官对手术预后的影响。毕竟，手术治疗复发性和转移性GIST的研究都是回顾性研究。对于主来说，这些都是不可避免的遗憾。综合以往的综述可以得出结论，手术干预联合TKI治疗在适当的时间、适当的患者中仍然可以使复发转移性GIST患者受益。

百家争鸣

1. GIST的增强子分析有助于发现预测患者预后的转录因子

（胃肠道间质瘤增强子支持预测临床结果的转录因子网络。）

马修L海明、马修A劳勒、雷米扎伊德等。

肿瘤科，达纳法伯癌症研究所，波士顿，美国

美国国家科学院院刊。 2018年6月19日； 115(25)：E5746-E5755。 doi：10.1073/pnas.1802079115。电子版2018 年6 月4 日。

如果=9.661

作者利用GIST组织样本和细胞系，结合染色质免疫沉淀和高通量测序方法，筛选出一组能够区分局限性GIST和转移性GIST的核心转录因子。在众多转录因子中，转录因子HAND1特异存在于转移性GIST中，通过与GIST相关基因的增强子结合，在体外促进GIST细胞的增殖和KIT基因的表达。另一种转录因子BARX1 在转移性GIST 中受到抑制，并在局部GIST 中表达较高，起到抑癌基因的作用。深入分析发现HAND1和BARX1表达量呈负相关。 BARX1高表达或HAND1低表达患者的预后显着高于其他患者。尤其是HAND1低表达、BARX1高表达的患者预后较好。

简评（北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤科高静研究员）：

这篇文章是作者之前工作的延续，应该是一篇典型的组学大数据分析文章，虽然文章的样本量不是很大。这篇文章对于没有接触过顺式因素或反式因素的人来说可能有点难以理解。特别是文章中包含了大量的生物信息学分析数据。看起来文章很复杂，但其实作者的目的很明确。有很多类似的文章都是从直接发挥功能的分子开始的，而本文则是从调控分子开始进行组学分析。大多数研究调控的文章都离不开转录因子和增强子这两兄弟。这篇文章的结果可能一时无法阐明GIST的诊断和治疗意义，但对于全面了解GIST有很大帮助。这类文章产生的数据将为很多对GIST感兴趣的人提供后续深入研究的线索。

2. 沉默衔接蛋白SH3BP2可降低KIT/PDGFRA受体的表达，抑制胃肠道间质瘤的生长。

（接头蛋白SH3BP2 的沉默会减少KIT/PDGFRA 受体的表达并损害胃肠道间质瘤的生长。）

Serrano-Candelas, E.Ainsua-Enrich, E.Navines-Ferrer, A. 等。生物医学系生物化学组。

巴塞罗那大学医学院。西班牙巴塞罗那。

莫尔安科尔。 doi/10.1002/1878-0261。 12332。

如果：5.314

胃肠道间质瘤（GIST）约占胃肠道间质肿瘤的80%。大多数GIST 含有KIT (85%) 或PDGFRA (5%) 基因突变。酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 伊马替尼(IM) 是GIST 的首选治疗方法。然而，迫切需要寻找新的治疗方案来治疗耐药肿瘤。最近，我们报道了SH3BP2 调节人类肥大细胞中KIT 的表达和信号传导。我们目前的研究表明，S3BP2在GIST患者的原发肿瘤和细胞系中表达，S3BP2沉默导致KIT和PDGFRA表达下调，并增加IM敏感和耐药GIST细胞的凋亡。小眼相关转录因子(MITF) 参与肥大细胞和黑素细胞中KIT 的表达，并在GIST 中表达。有趣的是，S3BP2 沉默后，MITF 下降

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