研究揭示了一种提高RNA疗法有效性的新方法
Cedars-Sinai的Smidt心脏研究所的研究人员已经确定了生物起搏器细胞——控制心跳的细胞——如何“反击”生物学上纠正异常心跳率的疗法。该研究还发现了一种通过控制这种“反击”活动来提高RNA疗法有效性的新方法。
这一新颖的概念今天发表在同行评议的《细胞报告医学》杂志上,是生物起搏器发展和创造的重要一步——其目标是有朝一日取代传统的电子起搏器。
“我们生来就有一组特殊的心脏细胞,它们为我们的心跳设定了节奏,”该研究的资深作者、Cedars-Sinai的Smidt心脏研究所心脏遗传学项目主任EugenioCingolani医学博士说。“但对某些人来说,这种自然心跳太慢,导致需要电子起搏器。”
自1950年代发明以来,电子起搏器挽救了许多生命,但也存在局限性和副作用,包括电池寿命、设备相关感染和系统故障。它们也有风险,包括感染、肿胀、出血、血栓、对邻近血管的损伤,在某些情况下,还会导致肺部塌陷。
“但最大的问题是机器无法解决问题,”Cingolani说。“他们只允许你找到绕过它的方法。我们的目的是创造一种生物解决方案,我们可以在心脏内重新编程细胞以自然稳定心跳。”
在最新的研究中,Cingolani和团队利用了用于制造辉瑞和ModernaCOVID-19疫苗的相同修饰信使RNA(mRNA)技术。MRNA携带来自基因的信息来制造蛋白质,这是生命的基石。
mRNA疫苗本质上是一种代码,当它进入细胞时,它会告诉它制造一种特定的蛋白质。
在他们最新的研究中,研究人员给实验室小鼠注射了经过化学修饰以表达一种名为TBX18的蛋白质的mRNA。在这样做的过程中,他们发现心脏细胞“反击”:它们通过产生微小RNA来抑制TBX18蛋白表达,微小RNA是自然界自身的调节分子,可以专门微调基因表达。结果,产生的TBX18蛋白量不足以支持心跳。
该团队正在寻找一种方法来绕过microRNA的抑制作用。在确定了涉及的精确microRNA后,研究人员使用化学拮抗剂特异性抑制这些microRNA,增加TBX18蛋白表达,并稳定心跳。
“细胞‘反击’修饰的RNA这一概念具有实际意义,因为它表明人们可以如何提高RNA疗法的有效性,”研究作者EduardoMarbán博士说,他是Smidt心脏研究所的执行主任和MarkS.Siegel家庭基金会特聘教授。“我们现在对如何抑制microRNA、松开制动器并最终获得更好的基因表达有了更清晰的了解。”
同样重要的是,研究人员发现了一种类似的反应——细胞的反击能力——在限制VEGF-A的表达方面发挥作用,VEGF-A是一种替代类型的化学修饰信使RNA,已被用于生长新血管。
作为下一步,Cingolani、Marbán和团队正计划进行更多研究以评估长期疗效和安全性,以期最终应用这些见解来提高mRNA疗法在临床试验中的疗效。
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