发现了一种新的神经发育性癫痫病及其遗传原因

神经发育障碍 (NDD) 包括高度普遍的疾病，例如自闭症和癫痫症，仅认知障碍就影响了全球 1-3% 的人口。发育性癫痫性脑病 (DEE) 是以癫痫和发育迟缓或发育技能丧失为特征的 NDD。尽管 DEE 的患病率仍有待确定，但研究估计每年约有 2100 名新生儿中有 1 名患有单基因癫痫。贝勒医学院 (BCM) 助理教授、德克萨斯儿童医院 Jan 和 Dan Duncan 神经学研究所 (Duncan NRI) 研究员 Hsiao-Tuan Chao 博士和 Pankaj Agrawal 博士实验室的最新研究，哈佛医学院和波士顿儿童医院教授，

这一新发现发表在《人类遗传学杂志》上，首次通过实验证明了影响 EIF4A2 的改变在人类疾病中的致病作用。

识别患有新的神经发育障碍的个体

该研究涉及一项国际合作，该合作通过名为 MatchMaker Exchange 的虚拟工具得以实现，该工具于 2013 年推出，作为全球临床医生和研究人员交换表型和基因型数据的综合平台，从而大大加速了基因组发现。

“使用这个工具，Agrawal 博士实验室的讲师和该研究的共同第一作者 Anna Duncan 博士确定了来自 14 个家庭的大约 15 个人，他们的大脑结构发生了变化(通过 MRI 成像观察到)和类似的临床表现包括整体发育迟缓、肌张力差、语言障碍和癫痫在内的演示文稿，”Chao 说。“他们发现这些人在 EIF4A2 的一个或两个拷贝中携带极其罕见的自发突变。”

EIF4A2 基因编码 ATP 依赖性 RNA 解旋酶，这是一种参与调节基本分子核糖核酸 (RNA) 三维 (3D) 结构的蛋白质。EIF4A2 蛋白在所有组织中均有表达，并充当蛋白质翻译的调节剂。它属于 DEAD-box 家族 - 一组 50 种密切相关的蛋白质 - 其中许多调节蛋白质翻译，这是信使 RNA 转化为相应蛋白质的基本分子过程。先前的研究表明 EIF4A2 在大脑发育中至关重要，其功能障碍与智力障碍有关。

使用果蝇了解 elF4A 突变如何导致该综合征

为了确认这些基因变异是否是这些患者出现神经系统症状的原因，共同第一作者 Chao 实验室的博士后 Maimuna Sali Paul 博士和 Chao 博士仔细检查了人类 EIF4A2 变异及其果蝇对应物, elF4A，它与其具有显着的序列相似性。

他们确定了影响果蝇基因 eIF4A 中保守残基的四种 EIF4A2 变体，并通过分子建模数据预测会扰乱人类 EIF4A 的 3D 结构及其与 RNA 的相互作用。Paul 博士发现这些 EIF4A2 变体在果蝇中的过度表达导致

在各种行为和发育缺陷，如运动缺陷，以及眼睛、翅膀和周围神经系统器官的不当发育，如刚毛，都清楚地表明了它们的毒性。

此外，Paul 博士利用以下知识，即完全丧失 eIF4A 在果蝇胚胎阶段是致命的，而从特定组织中降低其水平在胚胎或蛹阶段是致命的，研究人类 EIF4A2 变体的功能后果。“最重要的是，当我们在缺乏该基因的果蝇眼中过度表达野生型人类 EIF4A 时，我们能够完全‘挽救’蛹的杀伤力并恢复这些果蝇的正常寿命，”Paul 博士说。“然而，一种致病变异体的过度表达导致弱/部分拯救，而其他变异体则无法挽救致死性——这清楚地表明了它们在发育过程中发挥的重要作用。”

“与这项研究一致，我们的实验室之前发现，EIF2AK2 激酶(调节参与蛋白质翻译的下游蛋白质复合物)的丢失也会导致类似的神经损伤，”Chao 博士说。“因此，我们在这项研究中的发现强调了蛋白质翻译的平衡调节对大脑发育和神经元和神经胶质细胞功能维持的关键作用。这些发现表明 EIF4A2 是一种先前未被识别的新型发育性癫痫综合征的病因。”