衰老是由不平衡的基因驱动的

西北大学的研究人员发现了一种以前未知的驱动衰老的机制。

在一项新研究中，研究人员使用人工智能分析了从人类、小鼠、大鼠和鳉鱼身上收集的各种组织的数据。他们发现基因的长度可以解释衰老过程中发生的大多数分子水平的变化。

所有细胞都必须平衡长基因和短基因的活性。研究人员发现，较长的基因与较长的寿命相关，而较短的基因与较短的寿命相关。他们还发现衰老基因会根据长度改变其活性。更具体地说，衰老伴随着活性向短基因的转变。这导致细胞中的基因活性变得不平衡。

令人惊讶的是，这一发现几乎是普遍的。研究人员在研究中分析的多种动物(包括人类)和许多组织(血液、肌肉、骨骼和器官，包括肝脏、心脏、肠道、大脑和肺)中发现了这种模式。

这一新发现可能会导致旨在减缓甚至逆转衰老步伐的干预措施。

该研究将于 12 月 9 日发表在《自然衰老》杂志上。

“基因活性的变化非常非常小，而这些微小的变化涉及数千个基因，”该 研究的负责人、西北大学的托马斯·斯托格 (Thomas Stoeger)说。“我们发现这种变化在不同组织和不同动物中是一致的。我们几乎无处不在。我发现一个单一的、相对简明的原理似乎可以解释动物随着年龄增长而发生的几乎所有基因活动变化，这非常优雅。”

“基因的不平衡导致衰老，因为细胞和生物体努力保持平衡——医生称之为体内平衡，” 该研究的资深作者、西北大学的Luís AN Amaral说。“想象一个服务员端着一个大托盘。那个托盘需要平衡一切。如果托盘不平衡，则服务员需要付出额外的努力来消除不平衡。如果生物体中短基因和长基因的活性平衡发生变化，同样的事情也会发生。就像衰老是一种微妙的失衡，远离平衡。基因上的微小变化看似没什么大不了，但这些细微的变化却压在你身上，需要付出更多的努力。”

作为复杂系统方面的专家，Amaral 是西北大学麦考密克工程学院化学与生物工程的 Erastus Otis Haven 教授 。Stoeger 是 Amaral 实验室的博士后学者。

跨时代看

为了进行这项研究，研究人员使用了各种大型数据集，包括基因型组织表达项目，这是一个由国立卫生研究院资助的组织库，该库将人类捐献者的样本存档用于研究目的。

研究小组首先分析了 4 个月、9 个月、12 个月、18 个月和 24 个月大的老鼠的组织样本。他们注意到基因的中位长度在 4 个月到 9 个月之间变化，这一发现暗示了一个早期发生的过程。然后，该团队分析了 6 个月至 24 个月大的大鼠和 5 周至 39 周大的鳉鱼的样本。

“在生命早期似乎已经发生了一些事情，但随着年龄的增长它会变得更加明显，”Stoeger 说。“看来，在年轻的时候，我们的细胞能够抵抗会导致基因活动失衡的扰动。然后，突然之间，我们的细胞不再能够对抗它。”

完成这项研究后，研究人员将目光转向了人类。他们研究了 30 岁至 49 岁、50 岁至 69 岁以及 70 岁及以上的人类基因变化。根据基因长度，基因活性的可测量变化在人类达到中年时已经发生。

“人类的结果非常好，因为我们的人类样本比其他动物的样本多，”Amaral 说。“这也很有趣，因为我们研究的所有小鼠在基因上都是相同的，性别相同，在相同的实验室条件下饲养，但人类却完全不同。他们都死于不同的原因和不同的年龄。我们分别分析了男性和女性的样本，发现了相同的模式。”

“系统级”变化

在所有动物中，研究人员注意到样本中数千个不同基因的细微变化。这意味着不仅仅是一小部分导致衰老的基因。相反，老化的特点是系统级的变化。

这种观点不同于研究单个基因影响的流行生物学方法。自 20 世纪初现代遗传学兴起以来，许多研究人员期望能够将许多复杂的生物现象归因于单个基因。虽然血友病等某些疾病确实是由单基因突变引起的，但研究单基因的狭隘方法尚未解释神经退行性疾病和衰老中发生的无数变化。

“我们一直主要关注少数基因，认为少数基因可以解释疾病，”Amaral 说。“所以，也许我们之前没有专注于正确的事情。现在我们有了这种新的理解，就好像拥有了一种新仪器。就像伽利略拿着望远镜，看着太空。通过这个新镜头观察基因活动将使我们能够以不同的方式看待生物现象。”

冗长的见解

在编译了大型数据集之后，Stoeger 头脑风暴了一个想法，即根据基因的长度检查基因，其中许多数据被西北大学 Feinberg 医学院的研究人员用于其他研究以及西北大学以外的研究。

基因的长度取决于其中核苷酸的数量。每串核苷酸转化为氨基酸，然后形成蛋白质。因此，一个很长的基因会产生一个大的蛋白质。一个短的基因产生一个小的蛋白质。根据 Stoeger 和 Amaral 的说法，细胞需要平衡数量的小蛋白质和大蛋白质才能实现体内平衡。当这种平衡失控时，就会出现问题。

尽管研究人员确实发现长基因与寿命延长有关，但短基因在人体中也发挥着重要作用。例如，需要短基因来帮助抵抗病原体。

“一些短基因可能以牺牲最终寿命为代价在生存方面具有短期优势，”Stoeger 说。“因此，在研究实验室之外，这些短基因可能有助于在恶劣条件下生存，但会缩短动物的最终寿命。”