研究阐明了长期治疗听力损失的方法

全球约有 4.3 亿人 患有残疾性听力损失。在美国，大约有 3750 万成年人 报告有听力问题。当耳朵的任何部分或向大脑传送声音信息的神经无法正常工作时，就会发生听力损失。

例如，内耳中受损的毛细胞会导致听力损失。“这些细胞让大脑能够检测到声音，”在eLife上发表的一篇新论文的第一作者 Amrita Iyer 博士说 。Iyer 是 Andrew Groves 博士实验室的一名研究生， Andrew Groves 博士 是 贝勒医学院神经科学 和 分子与人类遗传学教授兼 Vivian L. Smith 捐赠主席 ，当时她正在从事该项目。

毛细胞是在正常发育过程中产生的，但随着哺乳动物的成熟，这种能力在出生后逐渐丧失。“当成熟动物的毛细胞丢失时，细胞无法自然再生，这可能导致永久性听力损失，”Iyer 解释说。“在目前的研究中，我们仔细研究了使用细胞重编程促进成熟动物毛细胞再生的可能性。我们的方法涉及各种转录因子组合的过表达。”

转录因子促进某些基因的表达并阻止其他基因的表达。通过改变基因表达模式，研究人员希望将细胞引导到一种状态，在这种状态下，它们将在成熟动物中再生毛细胞，类似于发育过程中发生的情况。

“我们比较了毛细胞转录因子 ATOH1 单独或与其他两种毛细胞转录因子 GFI1 和 POU4F3 的重编程效率，在耳蜗的小鼠非感觉细胞中，耳蜗是支持听力的内耳部分，”艾尔说。“我们在两个时间点——出生后 8 天和出生后 15 天——评估小鼠毛细胞再生的程度。”

为了研究重编程产生的毛细胞束的结构，Iyer 与 密歇根大学Yeohash Raphael 博士的实验室合作，对有条件地过度表达这些转录因子的小鼠耳蜗进行了扫描电子显微镜成像。这些图像清楚地表明，毛细胞束与发育过程中在内毛细胞上观察到的一致。进一步的研究表明，这些细胞还具有一些特征，表明它们能够感知声音。

“我们发现，尽管与单独使用 ATOH1 或 GFI1 加 ATOH1 相比，用毛细胞转录因子 GFI1 和 POU4F3 表达 ATOH1 可以提高老年动物毛细胞重编程的效率，但在 8 日龄时通过重编程产生的毛细胞——即使有 3 天毛细胞转录因子的成熟度明显低于出生后第一天重新编程产生的转录因子，”Iyer 说。“我们建议使用多个转录因子重新编程能够更好地访问毛细胞分化基因调控网络，但可能需要额外的干预才能产生成熟且功能齐全的毛细胞。”

这些发现对于推进对哺乳动物内耳毛细胞再生过程的现有理解至关重要。从治疗的角度来看，转录因子介导的重编程和与其功能相关的基础生物学可能有助于对当前的基因治疗方法进行微调，以实现长期的听力损失治疗。

这项工作的其他贡献者包括 Ishwar Hosamani、John D. Nguyen、Tiantian Cai、Sunita Singh、Melissa M. McGovern、Lisa Beyer、Hongyuan Zhang、Hsin-I Jen、Rizwan Yousaf、Onur Birol、Jenny J. Sun、Russell S. Ray、Yehoash Raphael 和 Neil Segil。作者隶属于以下一个或多个机构：贝勒医学院、南加州大学和密歇根大学。

该项目得到以下拨款的支持：RO1 DC014832、R21 OD025327、DC015829 和听力健康基金会颁发的听力恢复项目联盟奖。该项目还得到了 CPRIT 核心设施支持奖 (CPRIT-RP180672)、NIH 赠款(P30 CA125123、S10 RR024574、S10OD018033、S10OD023469、S10OD025240 和 P30EY002520)、R. Jamison 和 Betty Williams 教授职位、University of密歇根工程学院和 NSF 拨款 #DMR-1625671。