野生灵长类动物研究将社会环境的重要性与大脑中的年龄分子标记联系起来

随着人们年龄的增长，保持一个积极和可预测的社会环境变得越来越重要。例如，与朋友和家人保持密切联系已被确定为健康老龄化的关键因素之一。

虽然健康、精神和身体的一些衰退是不可避免的，但研究表明，保持一个积极的社会环境可以帮助抵御一些关键的压力和衰老的挑战。

科学家们长期以来一直对探索这些根源感兴趣，并研究环境如何可能提供一条减缓我们大脑老化速度的途径。

"亚利桑那州立大学生命科学学院、进化与医学中心和亚利桑那州立大学生物设计研究所神经退行性疾病研究中心的助理教授诺亚-斯奈德-麦克勒说："我们仍然没有很好地掌握我们的社会环境如何'深入人心'，影响我们的身体和大脑，但最近的很多工作都指出了基因调节层面的变化-我们的基因被打开和关闭。

随着新技术的出现，科学家们可以开始梳理出一个人的社会环境动态与大脑分子变化之间的神秘联系。

但是，由于人类研究难以进行，衰老过程在典型的人类寿命中持续了几十年，像斯奈德-麦克勒这样的科学家已经转向使用我们最亲近的遗传表亲，非人类灵长类动物，以更好地了解我们的社会环境如何改变我们的生理 - 从有机体水平一直到我们的基因。

现在，在一项新的研究中，Snyder-Mackler和共同第一作者Kenneth Chiou(ASU的博士后研究员)和Alex DeCasien(以前在纽约大学，现在是国家心理健康研究所的博士后研究员)领导了一个国际研究团队。

这表明，在猕猴种群中，具有较高社会地位的雌性具有更年轻，更具弹性的分子谱，从而提供了社会环境和健康大脑之间的关键联系。

这项工作是在恒河猴中进行的，恒河猴“是医学上研究最好的非人灵长类动物模式物种。这些动物还表现出一些与人类相同的年龄相关变化，包括骨密度和肌肉质量下降，免疫系统变化以及行为，感觉和认知功能的整体损害，“Snyder-Mackler说。

该团队包括加勒比灵长类动物研究中心/波多黎各大学，华盛顿大学，宾夕法尼亚大学，埃克塞特大学，纽约大学，北卡罗来纳中央大学，卡尔加里大学和里昂大学的主要合作者。该研究发表在《自然神经科学》(DOI：10.1038 / s41593-022-01197-0)杂志上，由国家老龄化研究所，国家心理健康研究所，国家科学基金会和国立卫生研究院研究基础设施计划办公室资助。

“这项研究建立在我们的团队超过15年的工作基础上，调查了卡约猕猴的社会行为，遗传学和大脑之间的相互作用，”佩雷尔曼医学院教授迈克尔普拉特说。“我们团队的发现证明了在这项长期研究中投入的所有辛勤工作和资源的价值。

“这项研究显示了建立跨机构长期协作网络的价值，”纽约大学人类学教授詹姆斯·海厄姆(James Higham)补充道。“为这些网络提供长期资金是在自然动物种群中实现重要多学科发现的关键。

老龄化的社会环境和生物学

Snyder-Mackler实验室的一个广泛主题是研究社会环境变异的根本原因和后果，从微小分子一直到整个生物体的规模进行检查。

在过去的十年中，新的基因组技术促使研究人员以前所未有的水平探索这些相互作用，以探索环境和基因组之间的这种动态相互作用。社会或环境逆境能否在分子水平上模仿老年?答案是肯定的。Snyder-Mackler的团队最近发表了(10.1073 / pnas.2121663119)首批研究之一，表明经历过自然灾害，特别是飓风的人具有分子老化的免疫系统。

他们研究的群体是生活在波多黎各圣地亚哥岛这个与世隔绝的岛屿上的自由放养的猕猴群体。这些动物自1938年以来一直生活在岛上，由加勒比灵长类研究中心(CPRC)管理。

为了在社会地位和大脑内部运作之间建立联系，该团队进行了两项补充研究。1)从大脑的15个不同区域生成全面的基因表达数据集，以及2)在单细胞水平上更详细地关注一个区域(在这种情况下，在大脑的一个区域内进行详细分析，即背外侧前额叶皮层(dlPFC)，一个长期与记忆、计划和决策相关的大脑区域。这项工作得到了36只研究动物(20只雌性和16只雄性)的详细行为观察和数据收集的补充。

新出现的模式

当他们按年龄对每个样本脑区进行分组时，8个不同的基因群组脱颖而出。其中最有趣的是那些参与新陈代谢过程、细胞信号传递以及免疫和压力反应的基因。

"Chiou说："我们最终确定了数以千计的基因显示出与年龄有关的表达模式的差异，包括大约1000个在整个大脑中显示出高度一致的模式。

接下来，他们以分析为中心，在单细胞水平上放大了大脑的前额叶皮层区域。

“Chiou说：”我们用横跨猕猴生命周期的24只雌性猕猴中的71，863个单独细胞中的基因表达来补充我们的全脑基因表达数据。

基因表达数据使他们能够将每个细胞分类为八个广泛的神经细胞类型(例如，兴奋性神经元、小胶质细胞等)，然后进一步将它们解析为dlPFC脑区的26个不同的细胞类型和亚型。

他们还揭示了猕猴和人类年龄的基因表达特征之间的强烈相似性。其中一些变化是与退行性神经疾病有关的区域所特有的，而其他的变化则反映了整个大脑中与老年有关的保守的神经模式。

与小鼠和人脑数据相比，与不同区域的年龄相关的变异差异最大的相似性是脑细胞间通讯(化学突触传递，在五个区域共享)、大脑生长(神经发生的负调节，三个区域之间的份额)和细胞生长和死亡的关键大脑调节基因(促炎细胞因子肿瘤坏死因子的正向调节， 在三个区域共享)。

但并非所有的发现都在人类身上找到了相似之处，这表明某些神经退行性疾病可能存在根本原因，这也是使我们成为独特人类的一部分。

猕猴和人类年龄影响之间的这些关键差异可能有助于解释一些人类神经退行性疾病的独特机制。

在显示跨区域年龄差异最大的生化途径中，有能量途径(电子传递链/氧化磷酸化，在四个区域中发现)。有趣的是，人类神经退行性疾病，如帕金森病(四个区域)，亨廷顿病(三个区域)和阿尔茨海默氏症(一个区域)，与人类和猴子之间一些最不同的基因集有关。

“这表明，虽然人类的神经变性途径在某些地区的年龄分布上与猕猴不同，但它们仍然表现出与社会逆境的强烈重叠，与人类社会逆境和神经退行性疾病之间的流行病学联系平行，”DeCasien说。

老龄化与社会环境的变化有关

接下来，该团队将他们的数据应用于猕猴衰老的社会方面，这些方面有几个独特的特征。在雌性猕猴中，支配地位等级(社会地位的猴子类比)是从它们的母亲那里继承的，并且在大多数情况下，它们一生都保持稳定。这与雄性猕猴的模式非常不同，雄性猕猴成熟后离开自己的群体，进入等级制度底部的新群体，然后随着它们在新群体中的任期延长而排名上升。

“人类和其他社会物种的证据表明，与年龄相关的发病率的风险，发病和进展的可变性部分可以通过社会逆境的变化来解释，”Snyder-Mackler说。“例如，在雌性猕猴中，低社会地位与死亡率增加有关，其对免疫细胞基因表达的影响类似于人类衰老的基因表达特征。

接下来，他们想确定社会逆境是否与猕猴大脑中的年龄分子特征有关。他们发现，等级对基因表达的影响尤其受到高级女性年轻分子谱的驱动，这表明较高等级和年轻大脑年龄之间的关联不是在社会等级中线性表达的，而是特定于具有最高等级的女性。较高的社会地位可能会带来一些好处，包括增加获得资源的机会、更可预测的环境和减少来自群友的骚扰。

“我们的研究结果提供了一些初步证据，证明大脑中衰老和社会逆境之间存在分子相似性 - 提供了一种关键机制，将不利(或相反，有益)环境与与年龄相关的大脑衰退和疾病的早期发作和更快进展联系起来，”DeCasien说。

结语

这些图谱和发现现在将为未来在人类健康和衰老的易于处理的临床重要模型中的研究提供有价值的目标。

这些联系可能有一个因果解释;例如，社会逆境的慢性压力已被提出通过促进免疫系统减弱引起的慢性炎症来加速衰老。他们的工作强调了将社会环境视为老龄化和健康的关键因素的重要性。

“毫无疑问，人类和其他群体活体动物的社会生活不可避免地与它们的生物学其他部分交织在一起，”埃克塞特大学心理学和动物行为学副教授劳伦布伦特说。“令人兴奋的未来研究将向我们展示为什么我们与他人的互动可能会影响我们的衰老速度，以及这些影响是否是可逆的。

由于这项研究的数据和发现，我们可能正在实现这一目标。“综上所述，我们的研究结果提供了丰富的分子资源，在生活在复杂的社会和自然环境中的非人灵长类动物模型中编目与年龄相关的大脑分子变化，”Snyder-Mackler说。“我们希望他们能为我们如何过上更长寿、更健康和更幸福的生活提供新的见解。