稳健的染色质图谱解释了儿童急性淋巴细胞白血病的异质性

圣裘德儿童研究医院的科学家描述了导致最常见儿童癌症急性淋巴细胞白血病 (ALL) 亚型之间差异的基因调控网络。这项工作在一组患者样本中检查了染色质(压缩 DNA 的包装)，其数量是之前任何研究的六倍。这些结果可以作为宝贵的资源，帮助我们更好地了解患者结果不同的原因并最终改进治疗。研究结果发表在今天的《细胞基因组学》杂志上。

“我们想了解所有亚型在基因组水平上如何彼此不同，并回答这个问题，是什么使白血病细胞成为白血病细胞而不是健康细胞?” 通讯作者、圣裘德药学和制药科学系Daniel Savic博士说道。“为此，我们绘制了控制基因表达并有助于患者肿瘤细胞中基因调控网络形成的非编码分子开关的活性，并将它们与健康细胞进行比较。”

大多数癌症研究都集中在基因组“编码”部分发生的突变，即包含基因的人类 DNA 的不到 2%。然而，占剩余 98% 的“非编码”基因组部分也很重要，并且包含控制基因表达方式和时间的指令。先前的研究表明，影响非编码基因组部分的蛋白质破坏在几种类型的癌症中普遍存在。

因此，圣裘德研究小组检查了非编码基因组，以了解是什么使癌细胞成为癌细胞。为此，科学家们测量了染色质的可及性，染色质是细胞核中压缩 DNA 的包装。这决定了特定癌细胞中哪些 DNA 片段可供读取。这些可供癌细胞使用的 DNA 指令和基因(称为基因调控网络)是了解癌症身份及其潜在弱点的关键。

“ALL 的某些亚型对当前的治疗反应不佳，在许多情况下，我们不明白原因，”Savic 补充道。“该资源可用于识别在这些异质治疗反应中发挥作用的潜在基因调控差异。通过考虑基因调控网络的这些改变，将来我们理论上可以修改或产生疗法来更有效地治疗每种亚型。”

染色质可及性：“基因组之窗”

染色质是指帮助有效组织和包装我们的遗传物质的 DNA 和蛋白质。当染色质关闭时，它会阻止基因表达。当染色质打开时，它使 DNA 更容易进行基因表达，并允许 DNA 形成调节该表达的三维结构。基因表达是利用 DNA 片段(即基因)中包含的信息来创造功能性产品(例如蛋白质)的过程。

St. Jude 小组评估了 156 个儿童白血病样本中非编码基因组染色质的开放或封闭程度(即其可及性)。通过观察可接近的染色质和分子开关或指令，研究人员可以深入了解决定细胞类型(包括健康细胞与癌细胞)的复杂基因调控网络。

“染色质可及性是基因组的窗口，”第一作者、圣裘德药学和制药科学系的 Kelly Barnett 博士说。“尽管基因组庞大，有 30 亿个碱基对，但我们已经缩小了了解儿科 ALL 需要重点关注的区域范围。”

将人类基因组想象成一座有窗户的大房子。有些窗户完全关闭，有些窗户完全打开。打开窗户让里面的人(转录因子)做出改变;关闭的窗户将人们拒之门外。染色质可及性分析着眼于哪些窗户是打开的并允许人们进入——基因组中开放、活跃并受转录因子束缚的地方。研究人员发现了数千个打开的窗口，记录了健康细胞和癌细胞之间的差异，也许更重要的是，记录了所有亚型之间的差异。

寻找 ALL 中的转录因子足迹

研究结果还包括通过打开或关闭特定基因，对转录因子或参与基因表达的蛋白质的足迹进行全面分析。这些足迹是调节基因表达的蛋白质可能结合开放染色质的预测位置。重要的是，圣裘德团队发现转录因子结合模式在亚型之间存在差异，这为理解癌症亚型中细微的基因调控差异提供了另一种方法。

研究人员发现，结合 156 名患者样本的染色质可及性和转录因子足迹(识别哪些窗口是打开的)可以用来预测白血病亚型，准确率达 89%。传统方法(例如基于数千个样本的 RNA 测序)的预测准确度为 91%，这表明这种新方法可以改善亚型识别，从而改善样本量更大或与传统 RNA 测序方法相结合的治疗方法。

优质样品取得优异结果

科学家生成的地图被认为是最高质量的，它们是根据研究黄金标准的样本生成的。该小组使用从患者身上采集的癌症活检样本，并尽快将其运送到实验室。这些新鲜样本比早期研究中使用的细胞系更能代表 ALL。

“直接来自患者样本的大量数据对该领域非常有价值，”巴尼特说。“来自直接患者样本的表观基因组数据集(例如染色质可及性图谱)存在重大差距。这项研究是我们努力填补这一空白，并为科学界提供有用的资源。”