LJI研究人员研究了一组因其对病原体异常反应而闻名的T细胞

拉霍亚免疫学研究所(LJI) 的科学家正在研究一种天才 T 细胞。

大多数 T 细胞只在制造它们的人体内发挥作用。您的 T 细胞通过响应属于病原体的分子片段来对抗威胁，但前提是这些分子与来自您自身组织的标记物结合。您的抗流感 T 细胞无法帮助您的邻居，反之亦然。

“然而，我们都有不遵守这些规则的 T 细胞，”LJI 教授兼名誉主席Mitchell Kronenberg 博士说。“这些细胞类型之一是粘膜相关不变 T (MAIT) 细胞。”

现在，Kronenberg 和他的 LJI 同事发现了 MAIT 细胞的另一个超能力：MAIT 细胞可以识别相同的标记，无论它们来自人类还是小鼠。克罗嫩伯格称这一发现“令人震惊”。“六千万年前，人类在进化上与老鼠发生了分歧，”他说。

这项发表在《科学免疫学》上的新研究揭示了赋予 MAIT 细胞战斗力的基因和营养物质。这些发现是朝着有一天利用这些细胞治疗传染病和改善癌症免疫疗法迈出的重要一步。

“因为 MAIT 细胞在个体之间是相同的，所以它们可以更容易地用于细胞疗法，原则上，我的 MAIT 细胞可以给你，”Kronenberg 说。

这项新研究还为利用 MAIT 细胞改善细胞疗法打开了大门。研究共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校 LJI 研究生加布里埃尔·阿斯库伊 (Gabriel Ascui) 表示：“如果我们能让正常 T 细胞更像 MAIT 细胞，也许我们可以让它们更快、更有力地对抗任何类型的感染或癌症。”克罗嫩伯格实验室。

为什么 MAIT 细胞很特别

Kronenberg 最初对 MAIT 细胞感兴趣是因为它们的响应速度出乎意料。典型的 T 细胞需要几天的时间才能在胸腺中发育，只有在离开胸腺后以及经过几天的病原体刺激后才能适应对抗新的威胁。MAIT 细胞速度要快得多，因为它们可以对更通用的感染标记做出反应，而不是寻找非常特定的组织类型标记。对于 MAIT 细胞来说，红旗就是红旗，无论是谁在挥舞它。

这种广泛的特异性使得 MAIT 细胞类似于免疫系统的第一反应细胞，例如构成“先天”免疫系统的巨噬细胞和中性粒细胞。“MAIT 细胞具有这种‘与生俱来’的特征，”Ascui 说。“他们就像你的第一道防线。” 事实上，MAIT 细胞往往聚集在肺和肠等组织中，在这些组织中，身体不断受到空气传播和食源性病原体的威胁。

这项新研究表明，MAIT 细胞不仅仅识别一个人体内的一系列标记。相反，这些奇怪的 T 细胞可以“看到”人类之间甚至物种之间共享的标记。科学家将这些类型的共享标记称为“保守的”。这些标记没有理由在亿万年里发生变化，因此它们在相关物种中保持不变。

但仅仅因为这些 MAIT 细胞在不同物种之间看起来相同，并不意味着它们以完全相同的方式对抗病原体或产生能量。

为什么要观察小鼠细胞?

比较人类和小鼠 MAIT 细胞对于指导未来的研究非常重要，在未来的研究中，小鼠可以作为有用的动物模型来准确研究这些细胞如何对抗病原体。

Kronenberg、Ascui 和他们的同事使用单细胞测序和其他工具来比较人类和小鼠 MAIT 细胞之间基因表达途径的差异。科学家发现小鼠有两种不同的 MAIT 细胞，它们产生不同的炎症分子，称为细胞因子。一种 MAIT 细胞，科学家称之为 MAIT1，能产生大量称为干扰素-γ 的细胞因子。另一种 MAIT 细胞称为 MAIT 17，可产生大量称为白细胞介素 17 的细胞因子。

Kronenberg 实验室最近由 LJI 讲师和免疫代谢核心主任 Tom Riffelmacher 博士共同领导的一项自然细胞生物学研究表明，在细菌感染后，MAIT1 和 MAIT17 细胞会持续存在，但会变得超级充电，或者能够数月内具有更强的保护功能。这些细胞因子帮助 MAIT 细胞瞄准不同的威胁。MAIT1细胞针对流感等病毒，而MAIT17细胞更擅长针对细菌。

在这项新研究中，研究小组发现，与典型的 T 细胞相比，这两个物种的 MAIT 细胞更有能力吸收和储存脂肪。这一发现表明 MAIT 细胞更依赖这种营养素来获取能量。这一发现也与 Kronenberg 实验室之前的研究结果一致，即一些 MAIT 细胞依赖脂肪来对抗病原体。物种之间的主要区别在于人类 MAIT 细胞可以产生干扰素 γ 和 IL-17，但通过单独的细胞群产生的效果并不明显。

当老鼠像我们一样生活时

科学家们需要知道——人类和小鼠 MAIT 细胞的这种差异是否与遗传差异或我们不同的栖息地有关?实验室小鼠，例如在 LJI 饲养的小鼠，都被饲养在超洁净的饲养箱中。它们的食物在高压灭菌器中进行喷砂处理以杀死病原体，它们的水、玩具和笼子也尽可能保持无菌。

Kronenberg 和 Ascui 很好奇——生活在不受控制的环境中的小鼠 MAIT 细胞功能是否存在差异?该团队与加州大学圣地亚哥分校的科学家合作，研究了保存在所谓“肮脏”或无菌程度较低的条件下(类似于宠物店环境)的小鼠的 MAIT 细胞。他们的研究表明，这些小鼠的 MAIT 细胞与人类 MAIT 细胞有更多的共同点，特别是当它拥有更多的 MAIT1 细胞时，这些细胞比实验室小鼠 MAIT1 细胞产生更多的干扰素 γ。

“宠物店并不是传统意义上的肮脏，”克罗嫩伯格说。“但这个想法的一部分是，‘肮脏’老鼠生活在一个更接近人类环境的环境中，有更多的微生物和免疫系统挑战。”

研究小组还比较了在身体不同部位发现的 MAIT 细胞，例如血液、胸腺(包括 MAIT 细胞在内的 T 细胞发育的地方)以及肺和脾(MAIT 细胞驻扎的地方)。他们发现人类和小鼠胸腺中的 MAIT 细胞看起来非常相似(“脏”与否);然而，来自肺部和血液的 MAIT 细胞在人类和实验室小鼠之间有更大的不同。

来自“脏”小鼠的 MAIT 细胞介于两组之间，这进一步证明更自然的环境会改变 MAIT 细胞的发育和学习针对疾病的方式。

“环境以及遗传差异决定了这些细胞的物种差异，”克罗伯格说。

这对临床研究意味着什么?

这项新研究为科学家提供了一种答案，即一系列遗传特征，可以根据 MA​​IT 细胞来自的物种和组织来区分它们。展望未来，该团队感兴趣的是他们是否能够促使典型的 T 细胞表达类似的基因特征。

Ascui 说：“如果我们能让正常细胞变得更加‘先天’，就像 MAIT 细胞一样，也许我们可以改善癌症的 T 细胞疗法。” “这是我们正在寻找的途径之一。”

Kronenberg 还对科学家是否可以修改 MAIT 细胞以实际降低体内 IL-17 水平感兴趣。尽管 IL17 有助于抵抗感染，但一些 T 细胞会针对错误的靶标产生 IL-17，引发有害炎症，甚至自身免疫性疾病。

“在某些情况下，IL-17 可能是一个坏角色，”Kronenberg 说。“因此，尽管在某些情况下我们可能想要诱导更多的 MAIT17 细胞，扩大它们的数量，但我们也想找到方法来防止它们在它们可能不是我们想要的情况下出现。”