基因组测序支持尼罗河大鼠动物模型用于糖尿病研究

模式生物是生物医学研究的关键，并促成了许多重要的科学发现。对这些模型的基因组进行排序的能力是研究影响人类健康的遗传因素的有力工具。

家鼠(Mus musculus)和挪威鼠(Rattus norvegicus)因其与人类的基因相似而被广泛用于研究中。但是另一种啮齿动物正在崛起--Arvicanthis niloticus，尼罗河鼠。

今天发表在《BMC生物学》上的新研究为尼罗河大鼠提供了一个高质量的参考基因组装配，扩大了其作为模型生物的潜力。

"我们需要研究工具，使我们能够用尼罗河大鼠做我们习惯于用实验室小鼠做的事情，"莫里奇公司斯图尔特计算生物学小组的计算生物学家、该项目的高级作者Yury Bukhman说。"拥有参考基因组是向这一目标迈出的一步"。

特别是，尼罗河大鼠在实验室小鼠和大鼠具有局限性的两个研究领域--2型糖尿病和与昼夜节律紊乱有关的疾病中充当了替代模型。

小鼠和大鼠是夜行动物，因此它们在模拟人类昼夜周期方面的作用较小。此外，它们可以在高脂肪饮食下出现糖尿病前期症状，但它们很少像人类一样出现长期的糖尿病并发症。

"你可以改变他们的基因，你可以给他们夸张的脂肪量，或者使用化学品来加速这一过程。但这是很多额外的混杂因素，你为了得到你想要的东西而把它们推向动物模型，"加州大学圣巴巴拉分校的助理项目科学家Huishi Toh说，他与莫里奇再生生物学的名誉主任和加州大学圣巴巴拉分校的教授Jamie Thomson合作。

尼罗河大鼠是昼伏夜出，像人类一样在白天活动。与夜间活动的啮齿类动物相比，它的眼睛里有更多的光感受器，这使得它与研究人类视网膜疾病有关--包括糖尿病视网膜病变。

"在2型糖尿病方面仍有很大的发现空间，有一些问题很难回答。这就是为什么我们认为也许是时候在一个较新的动物模型上冒险了，"Toh说。"这是否意味着它更准确或你可以取代其他模型?不，当然不是。但是你可以找到不同的信息，这些信息也可以是有用的。"

尼罗河大鼠的另一个好处是，它作为一个近亲繁殖的模型，意味着它的遗传学反映了一个多样化的群体。许多实验室的小鼠品系已经近亲繁殖了好几代，创造了稳定的种群，其基因几乎是相同的。这对减少实验变异性很有用，但在研究导致疾病的复杂遗传因素时就不那么有用了。

"我们还知道，表观遗传学真的很重要--环境与遗传成分交叉--所以我们必须研究这两者。这就是为什么我们需要一个非常高质量的基因组，以便有能力做到这一点，"Toh说。

尼罗河大鼠的基因组是涉及脊椎动物基因组计划的大型国际合作的产物，该计划是一个旨在汇集所有脊椎动物物种的参考质量基因组的研究联盟。

制作完整和高度精确的基因组序列的技术相对较新。通常情况下，要对一个大的基因组进行测序，需要将DNA序列切成100-300个核苷酸之间的较短长度，然后重新组合成较长的连续序列(contigs)。但是这种方法往往会留下很多空白。

"一个重要的基因组质量衡量标准是一个平均等位点的长度是多少。基本上，它越长，你的缺口就越少，"Bukhman说。"我们的是最长的之一"。

研究小组应用长线测序技术从长度约为10,000至20,000个核苷酸的读数中组合出更长的等位点。他们还使用了多种额外的技术将等位基因组连接起来，形成一个染色体长度的支架。最后，他们能够完全解决基因组的两个副本--被测序个体从其母亲那里继承的副本和从其父亲那里继承的副本。

"Bukhman说："这些技术发展非常快。"我认为圣杯是能够对整个染色体进行测序，并做到精确。然而，这还没有发生。"

另一个衡量标准是看基因组的完整性。研究小组通过一个叫做BUSCO(基准通用单拷贝正交物)的数据库分析了他们的尼罗河大鼠序列，该数据库提供了一组在感兴趣的系统发育组中常见的基因，在这种情况下是啮齿类动物。

"我们基本上与其他啮齿类模式生物处于同一联盟，"Bukhman说。"我们找到了99%的BUSCO基因的完整序列，所以我们没有丢失大量的蛋白质编码序列。"

有了高质量的序列，研究人员寻找基因组中的模式，如尼罗河大鼠与家鼠相比具有不同拷贝数的基因，这可能是未来研究的候选对象。

他们还使用Kinderminer和Serial KinderMiner(SKiM)--由Morgridge的Stewart计算生物学小组开发的应用程序--来查询PubMed摘要并确定与2型糖尿病相关的基因。

"我们在这一点上没有 "吸烟枪"，"布克曼说。"你总是可以得到一个基因的清单。但那样的话，你怎么知道它们在糖尿病中真的很重要?这将需要年复一年的实验工作"。

现在尼罗河大鼠有了高质量的参考基因组，Bukhman和Toh都希望该物种能更广泛地应用于生物医学研究。

"人们对使用新的动物模型有抵触情绪，因为这要花很多钱，很多精力，而且有很多风险，"Toh说。"但我们决定采取非常规的路线。在研究中，我认为，要想生存下去，就是要找到不同的味道，不同的轨迹。而我们已经消除了其中的一些风险。"