检查充当基因组守护者的蛋白质

编码蛋白质p53的基因可能是保护人类细胞免受DNA损伤剂引起的癌症的最重要因素。这种蛋白质可以让细胞修复DNA损伤，从而防止癌症的发展，这就是为什么它被称为“基因组的守护者”的原因。

在大约二分之一的肿瘤中可以发现p53的失活。缺乏p53功能的细胞在基因组上变得不稳定，这意味着它们容易在DNA中获得突变，从而帮助肿瘤以不受控制的方式生长，形成转移并抵抗治疗。因此，癌细胞变得更具攻击性。

但即使周围没有DNA损伤剂，细胞要保持其基因组(DNA)稳定性也是一项极其困难的任务。研究人员怀疑p53的保护功能也涵盖了健康细胞。然而，蛋白质获得这种能力的机制仍不清楚。

由康斯坦茨大学系统毒理学教授IvanoAmelio领导的一个研究小组，以及他在康斯坦茨的同事、体外毒理学和生物医学教授MarcelLeist的参与，现在对这个谜团有了新的认识。

细胞分裂是一个脆弱的过程

细胞——以及它们的DNA完整性——在它们分裂时尤其处于危险之中，因为它们在这个过程中复制了它们的DNA。“就像在任何其他复制过程中一样，例如影印文件或复制数字文件，如果在复制过程中模板移动或更改，那将是灾难性的。因此，基因不能被转录——即用作模板蛋白质——在复制DNA的同时，”Amelio解释道。

如果它们无论如何被转录，就会发生严重的破坏，这可能导致促癌突变。Amelio和他的团队的结果，现在作为封面故事出现在CellReports中，表明p53失活有利于这种与复制相关的损害。他们发现p53通常通过改变细胞代谢来阻止本应保持不活跃的基因组区域的激活。

科学家们煞费苦心地剖析了潜在的机制，直到最后一个细节。他们利用基因组的某些部分(称为异染色质)密集排列以防止这些区域中的基因转录的知识。出于这个原因，这些区域被称为“沉默”，它们由所谓的表观遗传机制控制，即不影响基因本身的过程，但它们在基因组中的整体包装和可访问性。

最近研究中最有趣的发现之一是，在没有p53的情况下，我们DNA中这些通常难以接近或“沉默”的区域被转录，导致灾难性后果。

p53驱动的代谢与表观遗传完整性之间的串扰

“通常情况下，基因组这些区域的转录应该受到严格控制，而p53是通过控制新陈代谢使异染色质无法进入的方式来保持其信息锁定的关键，”Amelio说。当p53缺失时，如在p53灭活的肿瘤中，细胞失去其代谢稳态，隐藏在异染色质中的信息变得异常可访问并被转录。

这会造成如此多的损害，以至于它将驱使细胞进入基因组不稳定状态，从而有利于和恶化癌症的进展。“通过解开这种机制，我们可以证明新陈代谢、表观遗传完整性和基因组稳定性之间存在联系。此外，我们提供的证据表明p53代表了控制这种保护系统在应对环境压力时的开/关状态的开关”阿梅里奥总结了这一发现。

p53灭活的肿瘤如何发展出基因组不稳定性的问题已经困扰了科学界相当长的一段时间。“现在我们可以确定，在这些肿瘤中，代谢水平存在问题，这反映在表观基因组的完整性上。因此，p53实际上应该被称为(表观)基因组的守护者。这一基本见解可以指导研究以确定携带p53失活的非常常见的癌症形式的潜在新治疗策略，”Amelio总结道。