使胶质母细胞瘤更容易受到治疗影响

在对抗胶质母细胞瘤的艰难战争中，科学家们正在从病毒那里获得线索，了解如何使这种侵略性癌症更容易受到治疗。

他们的目标是SAMHD1，这种蛋白质可以通过破坏病毒和癌症需要复制的DNA的一个基本构件来保护我们免受病毒感染。

但他们发现SAMHD1还有一个看似矛盾的技能，即帮助修复DNA中的双链断裂，如果不修复，对任何细胞都是致命的，包括癌细胞，而如果错误地修补，又会导致产生癌症的基因变异。

"当DNA断裂时，这实际上是中断了DNA的复制，也中断了蛋白质的合成，因此双链断裂对细胞来说是致命的，"乔治亚医学院 生物化学和分子生物学系的癌症生物学家Waaqo Daddacha博士说道。

癌细胞的繁殖速度比大多数正常细胞快得多，它们的复制速度更快，因此受这些DNA断裂的影响更大，这就是为什么用于治疗癌症的放射线和一些化疗药物等基本疗法会产生这些致命的断裂。

然而，达达查说，这种侵略性的脑癌很快就会变得抗治疗，平均生存期保持在15个月左右。

现在Daddacha和他的同事在《癌症》杂志上报告了他们令人惊讶的发现，在人类的胶质母细胞瘤中，SAMHD1和它可以破坏的基本DNA构建块dNTP都高度表达，这表明SAMHD1可能对脑瘤的侵略性很重要，并提出了关于它在那里干什么的问题。

Daddacha说，他们预计dNTP的水平会很高，因为癌症需要随时供应这种构件以保持其快速复制和扩散的速度。由于dNTP的水平很高，他们还预计SAMHD1的水平会很低，增加其水平将有助于保护胶质母细胞瘤。

他们会发现事实恰恰相反，表明就像癌症篡夺的许多先天属性一样，胶质母细胞瘤可能改变了SAMHD1的功能。

"Daddacha说："从理论上讲，由于癌细胞快速分裂，需要更多的dNTP来做到这一点，它们需要更少的这种蛋白质似乎是合乎逻辑的。Daddacha说，SAMHD1对癌症有保护作用，就像它对病毒有保护作用一样，这也似乎是合乎逻辑的。

根据他们的发现，科学家们反而决定降低SAMHD1的水平，这就是病毒消除多任务蛋白的技巧所在。

病毒部署了蛋白质病毒蛋白X，或Vpx，从字面上看，是要把SAMHD1切碎，这样它们就会有现成的dNTP供应，这是首次在HIV中发现的病毒技能组合。因此，科学团队使用了一种类似病毒的颗粒，称为载体，将Vpx直接送到胶质母细胞瘤。这些类型的病毒载体已经被用于人们传递各种治疗方法，包括一些COVID-19疫苗。

他们发现通过减少SAMHD1，Vpx使脑瘤细胞对化疗药物veliparib敏感，该药物有助于阻止癌细胞的DNA损伤修复，并减缓了这种快速增长的脑瘤的细胞生长。它还使肿瘤细胞对替莫唑胺(TMZ)更加敏感，TMZ是另一种经常用于胶质母细胞瘤的化疗药物，它破坏了细胞的DNA结构，目的是杀死细胞。通过减少SAMHD1，Vpx似乎也减少了称为同源重组的先天技能，SAMHD1促进了同源重组，并使双链断裂得到良好的修复，这也有助于避免可能导致癌症的细胞突变。

科学家们写道，降低SAMHD1的水平使用于胶质母细胞瘤的联合疗法(包括放射线)能够按照预期发挥更大的协同作用，并重新确认了SAMHD1在使胶质母细胞瘤通常的治疗抵抗中的作用。

科学小组报告说，在一个有人类脑瘤细胞的小鼠模型中，他们发现减少SAMHD1会减缓肿瘤的生长，而通过基因敲除SAMHD1会改善生存率。

Daddacha说，作为新出现的谜题的另一块，当科学家们移除SAMHD1时，dNTP水平确实增加了一些，但并没有像他们在其他一些细胞类型中看到的那样急剧增加，更多的证据表明，虽然SAMHD1仍然对降解这种DNA构建块有一些影响，但在这种情况下，它显然具有另一种功能。

他怀疑高水平的SAMHD1对胶质母细胞瘤的真正好处是 "自我保护"，主要依靠该蛋白帮助修复双链DNA断裂的天生能力。

Daddacha说，有大量证据表明，胶质母细胞瘤修复双链DNA断裂的技能是其治疗抗性的关键，这使得以修复过程为目标是合理的。

癌症为自己的目的接管一种蛋白质的方式之一是修改其功能，因此，例如，它可以将SAMHD1转变为主要是DNA修复模式，减少其降解dNTP的自然能力，Daddacha怀疑胶质母细胞瘤正在改变SAMHD1的功能。

达达查说："显然，它在利用它来生存，"这可能至少是胶质母细胞瘤如此顽强的一部分原因，也是有朝一日更好地治疗这种致命癌症所需的一块大拼图。

Daddacha说，他们的研究结果表明，在胶质母细胞瘤中使用病毒蛋白Vpx可以作为目标并消除SAMHD1，但他指出，在这些发现和该工具能够用于改善胶质母细胞瘤的治疗之前，还有很多工作要做。

下一步包括进一步了解SAMHD1在胶质母细胞瘤中的作用，以及高水平的SAMHD1如何与高水平的dNTP共存，它应该破坏dNTP。

"我们将尝试发现SAMHD1是否真的在癌细胞中降解dNTP，"Daddacha说。他说，可能是高水平的SAMHD1也可能有助于控制高水平的dNTP，因为一切都需要平衡。

他们还在完善安全、具体的Vpx递送技术，希望有一天它也能用于人身上，并确定该技术是否也能以其他方式损害胶质母细胞瘤的生长。

达达查说，胶质母细胞瘤是一种致命的癌症，在诊断时总是被认为是一种侵略性的第四期肿瘤，患者在诊断后平均能活15个月。当头痛和癫痫发作等症状出现时，肿瘤已经进展。

标准治疗包括手术，尽可能多地切除肿瘤，放疗和化疗。

SAMHD1，即不育的α图案和含HD域的蛋白1，在细胞中无处不在，包括我们的脑细胞。它被认为通过切割和破坏dNTPs(即脱氧核苷三磷酸酯)来阻止像HIV-1这样的病毒复制，而正常细胞、癌细胞和病毒都需要dNTPs来进行繁殖。"Daddacha说："我们用一串dNTPs制造我们的DNA。他说，SAMHD1通常也可能帮助调节身体所需的dNTPs的数量。

在罗切斯特大学攻读博士学位时，Daddacha是发现SAMHD1降解DNA构建块dNTP的团队的一员。在亚特兰大埃默里大学温希普癌症研究所做博士后研究时，他进一步探索了SAMHD1与DNA的作用，发现它实际上在DNA修复途径中具有关键作用。达达查于2019年加入了MCG的教师队伍。

该研究由国家癌症研究所资助。