人类基因组中的古代病毒DNA保护细胞免受现代病毒的侵害

根据一项新的研究，人类基因组中的病毒DNA嵌入其中，来自古代感染，可作为抗病毒药物，保护人类细胞免受当今某些病毒的侵害。

10月28日发表在《科学》杂志上的论文“逆转录病毒起源的人类蛋白质的进化和抗病毒活性”提供了这种效应原理的证明。

先前的研究表明，小鼠、鸡、猫和羊基因组中的古代病毒DNA片段(称为内源性逆转录病毒)通过阻止现代病毒进入宿主细胞，从而对源自体外的现代病毒提供免疫力。虽然这项研究是在实验室培养的人类细胞上进行的，但它表明内源性逆转录病毒的抗病毒作用可能也存在于人类身上。

这项研究很重要，因为进一步的调查可以发现一系列天然抗病毒蛋白，这些蛋白可以导致治疗而没有自身免疫性副作用。这项工作揭示了基因组防御系统的可能性，该系统尚未被表征，但可能相当广泛。

结果表明，在人类基因组中，我们有一个蛋白质库，有可能阻止广泛的病毒。”

约翰弗兰克博士'20是Feschotte实验室的前研究生，现在是耶鲁大学的博士后研究员，是该研究的第一作者。

内源性逆转录病毒约占人类基因组的8%——至少是构成蛋白质编码基因的DNA数量的四倍。逆转录病毒将它们的RNA引入宿主细胞，宿主细胞转化为DNA并整合到宿主的基因组中。然后细胞遵循遗传指令并制造更多病毒。

通过这种方式，病毒劫持了细胞的转录机制进行自我复制。通常，逆转录病毒感染的细胞不会从一代传给下一代，但有些会感染生殖细胞，例如卵子或精子，这为逆转录病毒DNA从亲代传给后代打开了大门，并最终成为生殖细胞中的永久固定物。宿主基因组。

为了使逆转录病毒进入细胞，病毒包膜蛋白与细胞表面的受体结合，就像一把钥匙开锁一样。包膜也被称为某些病毒的刺突蛋白，例如SARS-CoV-2。

在这项研究中，Frank、Feschotte及其同事使用计算基因组学来扫描人类基因组，并对所有可能保留受体结合活性的潜在逆转录病毒包膜蛋白编码序列进行编目。然后他们进行了更多测试以检测这些基因中的哪些是活跃的——也就是说，在特定的人类细胞类型中表达逆转录病毒包膜基因产物。

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“我们发现了明确的表达证据，”Feschotte说，“其中许多在早期胚胎和生殖细胞中表达，其中一部分在感染后在免疫细胞中表达。”

一旦研究人员确定了在不同环境中表达的抗病毒包膜蛋白，他们就专注于一种Suppressyn，因为已知它可以结合一种称为ASCT2的受体，这是一组称为D型逆转录病毒的不同病毒的细胞入口点。Suppressyn在胎盘和非常早期的人类胚胎发育中表现出高水平的表达。

然后，他们在人类胎盘样细胞中进行了实验，因为胎盘是病毒的常见目标。

这些细胞暴露于一种称为RD114的D型逆转录病毒，这种病毒可以自然感染猫科动物，例如家猫。虽然其他不表达Suppressyn的人类细胞类型很容易被感染，但胎盘和胚胎干细胞并没有被感染。当研究人员通过实验耗尽Suppressyn的胎盘细胞时，它们变得容易受到RD114感染;当Suppressyn被送回牢房时，他们重新获得了抵抗力。

此外，研究人员使用通常对RD114敏感的胚胎肾细胞系进行了反向实验。当研究人员实验性地将Suppressyn引入这些细胞时，这些细胞变得具有抗药性。

该研究显示了一种来自逆转录病毒的人类蛋白质如何阻断一种细胞受体，该细胞受体允许病毒进入并被在许多非人类物种中传播的多种逆转录病毒感染。Feschotte说，通过这种方式，整合到人类基因组中的古代逆转录病毒提供了一种保护发育中的胚胎免受相关病毒感染的机制。

他说，未来的工作将探索人类基因组中编码的其他包膜衍生蛋白的抗病毒活性。

该研究由康奈尔大学、美国国立卫生研究院、威康信托-爱丁堡大学机构战略支持基金、欧洲研究委员会和霍华德休斯医学研究所资助。