癌症药物正在接近一些最致命的突变

2017 年，北卡罗来纳州夏洛特市的三个孩子的母亲、前企业会计师特丽·康纳兰 (Terri Conneran) 被诊断出患有肺癌时，她寻求经历过同样事情的人们的支持。基于在人们肿瘤中发现的特定突变，少数群体在社交媒体上涌现。

但康纳兰很沮丧地发现，在她的癌症中，一个名为KRAS的基因中没有这样的定义突变，该基因在大约四分之一的所有肿瘤中都发生了突变。部分原因可能是缺乏针对该基因突变的药物。“知情人士说，KRAS 是不可下药的，”康纳兰说。因此，她成立了一个自己的团体，即 KRAS Kickers，并且碰巧在适当的时候这样做了。

去年，食品和药物管理局批准了首个 KRAS 靶向癌症疗法——sotorasib (Lumakras)，由位于加利福尼亚州千橡市的生物技术公司 Amgen 制造。“这是药丸中的希望，”康纳兰说，她从制药行业获得了资金来支持她的团队。“因此，我们今天的病人还活着。” 预计今年将批准第二种 KRAS 靶向药物。

尽管 sotorasib 的批准是一个里程碑，但该药物仅针对 KRAS 蛋白中的一个特定突变，其影响是短暂的：大多数最初反应的人几个月后复发。9 月 12 日，安进宣布 sotorasib 的最新试验发现，它仅比标准化疗延长了大约一个月的无进展生存期(衡量癌症没有恶化的时间)。只有 28% 的接受 sotorasib 治疗的参与者对此有反应。这大约是对标准化疗有反应的人数的两倍，但一个迹象表明，大多数患有 KRAS 阳性肺癌的人不会得到新药的帮助。

即便如此，KRAS 研究的步伐和对 KRAS 靶向药物的追求从未如此活跃，北卡罗来纳大学教堂山分校的癌症生物学家 Channing Der 说。成功的第一眼表明，有可能对“不可成药”的 KRAS进行药物治疗，现在学术界和工业界的研究人员正在开发改进方法的方法。“在该领域的整个历史上，我从未见过这种程度的兴奋和嗡嗡声，”他说。“现在的水平太疯狂了。”

致命突变

KRAS 蛋白位于关键细胞通路蜘蛛网的中心。它在控制细胞增殖、细胞死亡和介于两者之间的许多事情中发挥作用。KRAS 蛋白在两种构象之间循环，当它与信号分子 GTP 结合时，从“关闭”状态切换到“开启”状态。与癌症相关的突变使蛋白质更有可能在其“开启”状态下徘徊，并且几乎可以在每种类型的肿瘤中找到。这种突变在一些最致命的癌症中尤为普遍：例如，超过 80% 的胰腺癌携带 KRAS 突变，大约 30% 的肺腺癌和结直肠肿瘤也携带 KRAS 突变。

sotorosib 和一种尚未获批的药物 adagrasib(由加利福尼亚州圣地亚哥的 Mirati Therapeutics 制造)通过附着在含有 G12C 突变的 KRAS 蛋白上来靶向肿瘤。该变体用半胱氨酸 (C) 替换了 KRAS 中的第十二个氨基酸，通常是甘氨酸 (G)。它是在肺癌中发现的最常见的 KRAS 突变体，但并不是最普遍的 KRAS 突变体：大多数 KRAS 突变体癌症，包括 Conneran 癌症，在同一位置具有不同的突变，称为 G12D。

这意味着大多数患有 KRAS 突变癌症的人仍然没有针对其突变的治疗。康纳兰从支持小组成员那里感受到了挫败感。“这是最常见的问题，”她说。“‘为什么 G12C 药物对我不起作用?我只写了一封信。'”

另一个问题是药物的片断、短暂的反应。迄今为止，临床试验已经在患有晚期 KRAS 驱动的癌症的人中进行，这些癌症对其他疗法没有反应。在这些参与者中，使用 sotorasib 治疗可使肿瘤生长停止超过 6 个月1。不到三分之一的 G12C 肺癌患者和不到十分之一的 G12C 结直肠癌患者对 sotorasib 治疗有反应2。治疗后，许多肿瘤对药物产生抗药性。“因为抑制 KRAS 非常困难，我们的热情实际上与数据本身不成比例，”俄亥俄州克利夫兰诊所的肿瘤学家 Alex Adjei 说。

在高处

尽管如此，在 G12C 药物治疗方面的初步成功为该领域注入了活力(参见“KRAS 抑制剂试验”)。一些嗡嗡声来自新的希望，即可以找到针对其他 KRAS 突变的药物，包括 G12D。加利福尼亚大学旧金山分校的化学生物学家 Kevan Shokat 说，针对 G12C 的决定是 sotorasib 成功的关键，他的实验室在 2013 年为 sotorasib 奠定了基础3。Shokat 还在加利福尼亚州红木城与人共同创立了 Revolution Medicines 公司，该公司正在开发抑制 KRAS 的疗法。半胱氨酸比许多氨基酸更具化学反应性，因此更容易设计一种与其结合的药物。