BRAF基因的特定改变可能会影响成人脑癌的治疗反应和生存率

研究人员已经确定了神经胶质瘤脑癌的一系列基因改变，这将帮助他们了解一个特定基因的不同突变如何与其他基因改变相互作用，以及哪些突变更容易在成人中接受靶向治疗。

Karisa Schreck 博士将在西班牙巴塞罗那举行的第 34 届 EORTC-NCI-AACR 分子靶点和癌症治疗研讨会上介绍迄今为止最大的胶质瘤患者群体的结果，尽管 BRAF 基因的不同改变可以驱动神经胶质瘤的发展，在儿童中发生的神经胶质瘤中得到了很好的理解，但对于成年人来说，情况并非如此。

Schreck 博士是巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院神经病学助理教授，她说她的研究重点是开发针对 BRAF 突变型胶质瘤的靶向治疗。当她开始设计她的第一个临床试验时，她意识到脑癌成人中 BRAF 突变的广度以及他们对传统化疗的反应尚不清楚。据她所知，她的患者队列是最大的，这使她能够开始回答这些问题，并使她能够为这些患者设计更明智的临床试验。

BRAF 改变对于识别脑肿瘤很重要，因为它们可以确定治疗方法。然而，目前尚不清楚在患有胶质瘤的成人中会发生哪些类型的 BRAF 改变，以及特定的 BRAF 改变是否与其他基因改变或不同的临床过程相关。

“神经胶质瘤”一词涵盖了起源于大脑神经胶质细胞的几种类型的肿瘤。胶质母细胞瘤是成人和儿童中最常见的类型，每 100,000 人中有 3.23 例发生，只有 7% 的胶质母细胞瘤患者在确诊后存活五年。迫切需要新的更好的治疗方法，并且已经开发出针对特定 BRAF 突变的药物，例如抑制 BRAF v600E突变的达拉非尼和曲美替尼。了解哪些突变或基因改变的组合导致患者患癌对于选择最有可能延长生存期的最佳疗法至关重要。

Schreck 博士及其同事从 Dana-Farber/Harvard 癌症中心、约翰霍普金斯医院、基因组学证据肿瘤信息交换项目 (GENIE) 和癌症基因组图谱 (TCGA) 收集了近 300 名神经胶质瘤患者的数据，其中 206 名是成年人。他们查看了临床信息，包括患者接受了哪些治疗以及他们的寿命，以及肿瘤组织的结构和分子组成，包括基因改变。根据 BRAF 改变如何激活导致癌症的称为 ERK(细胞外信号调节激酶)的信号通路，他们将肿瘤分为三组：I 类(突变，例如 BRAF v600E，其中 BRAF 能够自行激活 ERK)，II 类(BRAF 需要与另一个 BRAF 分子配对以在称为二聚化的过程中激活 ERK 的突变)，III 类(通过 RAS 基因放大 ERK 信号传导的突变和其他信号分子)，以及基因重排、扩增和其他未分类的改变。

Schreck 博士说，她发现成人和儿童中 BRAF 改变的神经胶质瘤具有不同的特征。成人中有更多的 I 类 BRAF v600E改变，儿童胶质瘤中有更多的 BRAF 融合(当 BRAF 基因的一部分错误地附着或“融合”到不同的基因时，就会发生融合，从而导致癌症)。BRAF v600E的改变与成年胶质瘤患者的总体生存率提高有关，但对于最具侵袭性的胶质瘤类型——胶质母细胞瘤——这种改善消失了，而且年龄增加与这些患者的生存率降低有关。

研究人员还发现，BRAF v600E赋予了成年患者对靶向治疗的敏感性。他们知道具有 BRAF v600E改变的神经胶质瘤可能对 BRAF 和 MEK 抑制剂的治疗敏感。这项研究表明，接受这些治疗的患者比那些没有接受相同 BRAF 改变和肿瘤分级的患者活得更长。他们还证明，使用 MEK 抑制剂或破坏二聚化的 BRAF 抑制剂可能会靶向胶质瘤患者的其他 BRAF 改变。他们希望这项研究能够激励研究人员将具有这些突变的神经胶质瘤纳入评估新的 BRAF 抑制药物的临床试验中。

在接受靶向治疗的 13 名成年患者中，有 6 名患者的神经胶质瘤停止生长或缩小;6 名患者患有多形性黄色星形细胞瘤，4 名患有多形性胶质母细胞瘤，2 名患有毛细胞星形细胞瘤，1 名患有另一种类型的星形细胞瘤。癌症进展前的平均(中位)时间为五个月，总生存时间接近 14 年。胶质母细胞瘤患者的治疗时间为四年半。

Schreck 博士总结说，她和她的同事在这群 BRAF 驱动的神经胶质瘤患者中发现了广泛的基因改变。她说，研究结果表明存在可能影响临床结果的不同生物学特征，需要进一步研究这些特征以了解它们的影响。

来自英国纽卡斯尔大学的 Ruth Plummer 教授是第 34 届 EORTC-NCI-AACR 研讨会的主席，并未参与该研究。她说：“这些结果显示了胶质瘤在成人和儿童中的表现如何不同，可能包括他们对靶向治疗的反应。这项研究推进了我们对成人胶质瘤的了解，这些知识将使我们能够更好地将治疗与癌症相匹配，取决于 BRAF 基因的特定变异。它还将使我们能够开发新的和更好的疗法来针对不同的遗传变异。胶质瘤可能是一种难以成功治疗的疾病，我们迫切需要找到帮助我们改善结果的新药对于这些病人。”