低血磷酸盐水平可能与CART细胞治疗的神经系统副作用有关

底线： 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗的神经系统副作用的发生率和严重程度在低磷血症(低血磷水平)的患者中较高。

发表该研究的期刊： 癌症免疫学研究，癌症研究协会的期刊。

作者： Theodore Scott Nowicki，医学博士，加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院儿科(血液学/肿瘤学)和微生物学、免疫学和分子遗传学系的驻院助理教授，是该研究的主要作者学习。

背景： 与 CAR T 细胞治疗相关的神经毒性，称为免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)，影响大约 50% 的接受者。症状包括意识模糊、谵妄、失语、运动技能受损和嗜睡。在严重的情况下，可能会发生危及生命的事件，包括癫痫发作和昏迷。

“ICANS 的治疗目前仅限于支持性护理和类固醇，它们是非特异性的，并且可能有其自身的副作用，”Nowicki 说。“因此，能够预测 ICANS 的发作对于临床医生来说将是一个非常有用的工具。”

作者此前曾观察到，在细胞输注后的几天内，接受 CAR T 细胞治疗的患者血液中的磷酸盐水平显着下降。值得注意的是，这种效应的发生时间与患者发生 ICANS 的时间重叠。Nowicki 解释说，低磷血症和 ICANS 的神经系统症状相似。

研究是如何进行的： 为了研究低磷酸盐水平背后的推定机制，研究人员将表达 CD19 抗原的淋巴瘤细胞与靶向 CD19 的 CAR T 细胞共同培养。为了探讨低磷血症与 ICANS 发病率之间的关系，他们对 77 名在加州大学洛杉矶分校接受 CD19 靶向 CAR T 细胞治疗的 B 细胞恶性肿瘤患者的临床队列进行了回顾性分析。

结果：作者发现，体外杀伤淋巴瘤细胞与培养基中磷酸盐浓度降低有关。此外，与淋巴瘤细胞共培养的 CAR T 细胞比单独培养时消耗更多的磷酸盐。

CAR T 细胞的磷酸盐消耗增加与其在 CD19 抗原识别后的活化相关——如细胞因子释放增加所示——以及磷酸盐依赖性代谢活性升高。这些发现表明，CAR T 细胞介导的细胞杀伤会导致代谢需求增加，从而导致患者出现低磷血症。

在临床队列中，30% 的患者发展为 ICANS，约 60% 的患者出现低磷血症(定义为血清磷酸盐浓度低于 2mg/dL)。尽管分别有 52% 和 72% 的患者血清钾和镁水平也较低，但只有低磷酸盐与 ICANS 显着相关，大多数发生 ICANS 的患者(91%)也表现出低磷血症。此外，患者在 CAR T 细胞输注后 5 天的磷酸盐浓度最低，这与 ICANS 发病的中位时间一致。

“虽然一些经历过低磷血症的患者没有发生 ICANS，但我们发现患有 ICANS 的患者始终有更严重的低磷血症，”Nowicki 说。“此外，在磷酸盐水平低的患者中，低磷血症的严重程度与他们发展的 ICANS 的严重程度相关。”

作者没有观察到低磷血症患者和非低磷血症患者之间 ICANS 严重程度的显着差异。然而，磷酸盐水平低的患者与磷酸盐水平在正常范围内的患者相比，ICANS 的持续时间显着延长。

“随着未来其他研究的更大样本量或荟萃分析，我们可能能够更敏感地检测到严重程度的变化，”Nowicki 补充道。