南洋理工大学的研究发现操纵细胞中的压力反应有助于延缓衰老

新加坡南洋理工大学 (NTU Singapore)的科学家们发现，细胞中的应激反应在生殖后年龄“开启”时，可能是减缓衰老和延长寿命的关键。

在对一种与人类有相似之处的蛔虫进行的实验室实验中，NTU 新加坡团队发现，与喂食正常饮食的蛔虫相比，通过喂食高葡萄糖饮食来开启老年蛔虫的这种应激反应可以延长它们的寿命。

NTU 团队于 10 月 19 日在Nature Communications上发表的研究结果表示，这是首次发现这种压力反应与衰老之间的联系。

虽然需要进一步的研究来更深入地了解这种联系，但科学家们表示，他们的发现为开发可以延缓发病甚至解决与年龄相关的疾病(如癌症、痴呆和中风)的疗法打开了大门。

NTU 生物科学学院的细胞生物学家和研究负责人 Guillaume Thibault 副教授说：“衰老是各种人类疾病的关键风险因素，从糖尿病等代谢疾病到癌症和神经退行性疾病。从公共卫生的角度来看，确定支持衰老过程的细胞途径可以让我们更接近开发新的治疗策略来治疗与年龄相关的疾病。

“虽然我们的研究发现，高糖饮食可能有助于延缓衰老和促进衰老蠕虫的寿命，但我们不建议老年人现在应该转向高糖饮食。这项研究确实表明，在细胞中触发某些压力反应可能会转化为长寿，而用药物激活这种压力反应可能对减缓细胞衰老至关重要。”

除了显示在老年蠕虫中操纵这种压力反应的效果外，南大科学家还表明，当喂食高葡萄糖饮食的幼虫“关闭”相同的反应时，它们比正常情况下的蠕虫活得更长。饮食。

新加坡国立大学机械生物学研究所所长李荣教授作为独立专家发表评论说：“如果不及时治疗，代谢疾病会对老年人造成严重后果。这项工作很有影响力，因为科学家们发现了一种细胞通路，称为未折叠蛋白反应，它会影响喂食高葡萄糖饮食的动物的寿命。他们发现抑制这种途径可以显着延长这些动物的寿命。因此，他们提出针对这一途径可能会延长患有代谢紊乱的人类的寿命。”

这项研究与大学NTU2025五年战略计划的研究支柱一致，该计划侧重于将健康和社会作为一个具有重大智力和社会影响潜力的领域。

细胞的应激反应是如何被激活的

当压力源(例如过量的葡萄糖)导致细胞内有问题的“未折叠”蛋白质积聚时，细胞会产生压力反应。压力反应，称为未折叠蛋白反应，可以清除这些有问题的蛋白质，以恢复细胞中的平衡。

由于细胞机器产生健康蛋白质的能力自然下降，衰老还可能导致未折叠蛋白质的积累，从而引发相同的压力反应。

细胞中的分子机制通过其“压力传感器”来应对这种积聚，从而启动一系列分子机制来将细胞从这种压力中拯救出来。如果未解决未折叠蛋白质的过载，则延长的未折叠蛋白质反应反而会诱导细胞死亡。

衰老蠕虫中未折叠的蛋白质反应导致更健康的衰老

为了研究未折叠的蛋白质反应如何影响动物的寿命，科学家们使用葡萄糖在成年蛔虫(秀丽隐杆线虫)中诱导了这种反应。虽然秀丽隐杆线虫在解剖学上比人类简单得多，但它依赖于许多与人类相同的基因来控制细胞分裂并编程有缺陷的细胞使其死亡。

科学家们在两个不同的生命阶段给一些蠕虫喂食高葡萄糖饮食：幼虫在成年期开始(第 1 天)和在生殖后年龄(第 5 天)，当蠕虫变老并且不再沃。对照组的蠕虫自始至终喂食正常饮食。

科学家们发现，给予高糖饮食的老年蠕虫可以存活 24 天——几乎是给予相同饮食(13 天)的年轻蠕虫寿命的两倍。正常饮食的蠕虫可以存活 20 天。

除了寿命更长之外，与正常饮食的蠕虫相比，高糖饮食的老蠕虫更敏捷，并且拥有更多的能量储存细胞，这表明更健康的衰老。

年轻蠕虫的长期应激反应导致细胞死亡

在给蠕虫喂食高糖饮食一天后，NTU 科学家监测了三个压力传感器的活动，每个压力传感器负责未折叠蛋白质反应中的细胞通路。

他们发现，与年老的蠕虫相比，其中一种压力传感器 IRE1 在年轻蠕虫中的活跃度明显更高。

当科学家们移除蠕虫中编码 IRE1 的基因以“关闭”压力传感器启动的细胞通路时，他们发现从第 1 天开始喂食高糖饮食的幼虫可以存活 25 天——是 IRE1 时的两倍基因完好无损。

这表明，从第 1 天开始喂食高糖饮食的幼虫中，压力传感器 IRE1 的活性增加——科学家们说这是一种延长的未折叠蛋白质反应——是缩短它们寿命的原因。

Thibault 副教授说：“我们相信，喂给年老线虫的高糖饮食了它们原本迟缓的未折叠蛋白反应，并开启了某些细胞通路，不仅可以解决由过量葡萄糖引起的压力，还可以解决其他与衰老相关的压力，恢复细胞稳定性。

“相比之下，由于 IRE1 过度激活，高糖饮食的幼虫在细胞中引发了未解决的压力。这种长时间的激活反而导致细胞开始死亡。”

他补充说，研究结果表明，可以开发一种降低 IRE1 活性同时增加其他两种压力传感器活性的药物，以减缓细胞衰老，从而延长寿命。

需要在蛔虫中进行更多的研究和发现， 以进一步剖析高糖饮食诱导的寿命延长背后的复杂机制，以及这种机制如何与细胞中的其他过程相互作用。

该研究的其他作者是来自南洋理工大学的研究员 Cenk Celik 博士和研究助理 Aishah Tul-Firdaus Abdul Khalid;前南洋理工大学研究员 Caroline Beaudoin-Chabot、王磊、Subhash Thalappilly、徐世毅;和南大毕业生 Koh Jhee Hong、Venus Lim Wen Xuan 和 Low Ann Don。