发现用于DNA甲基化的新型遗传传感器

DNA甲基化是甲基基团附着在DNA分子胞嘧啶碱基上的过程，也是DNA被表观遗传标记的主要方式。表观遗传修饰可以充当开关，调节基因表达，帮助产生不同的细胞类型，而无需改变底层DNA序列。例如，这就是人体确保与大脑相关的基因不会在心脏细胞中被激活的方式。

因此，维持DNA甲基化模式对于确保每种细胞类型正确且一致的功能非常重要。但这并非易事：DNA甲基化模式会随着时间而改变，这与多种疾病有关。

其中一种是罕见的遗传病，称为免疫缺陷、着丝粒不稳定和面部异常(ICF)综合征，其症状包括反复呼吸道感染、面部异常以及生长和认知能力减慢。

虽然人们已经知道CDCA7基因突变会导致ICF综合征，但人们对该基因的分子功能知之甚少。现在洛克菲勒大学的Funabiki实验室与东京大学和横滨市立大学的研究人员密切合作，发现了CDCA7的一个独特功能特征，可确保DNA甲基化的准确遗传。

研究人员发现CDCA7能够感知真核生物中的半甲基化——这是一项重要发现，因为长期以来人们一直认为半甲基化感知完全由一种名为UHRF1的蛋白质进行。他们在《科学进展》上发表了他们的研究成果。

“这是一项令人难以置信的发现，”共同第一作者、染色体和细胞生物学实验室博士后IsabelWassing说道，该实验室由HiroFunabiki领导。“了解到CDCA7也能充当传感器，这解释了为什么它的突变会导致ICF综合征等疾病，并填补了表观遗传学领域的一大空白。

“但它也带来了新的问题。例如，为什么细胞需要两个不同的半甲基化传感器?”

过渡状态

大量的细胞分裂周期，即一个母细胞分裂成两个相同的子细胞，产生了构成人体的数万亿个细胞。DNA分子的精确复制和分离，包装成染色体，使遗传指令能够准确地遗传给每个新的子细胞。

DNA复制是一个复杂的过程。细胞核的核心是染色质，这是一种由双链DNA和组蛋白组成的大分子复合物，DNA像溜溜球上的绳子一样缠绕染色质，形成核小体。

在复制过程中，双链DNA链从组蛋白周围解开并分裂成两条单链;然后DNA聚合酶将互补的核苷酸缝合在每条链上，从而产生两个双链DNA分子的拷贝。

然而，甲基不会自动复制到新合成的DNA链上，从而导致其暂时半甲基化：旧的母DNA链被甲基化，而子DNA链中新掺入的核苷酸没有被甲基化，这表明需要维持DNA甲基化。

事实上，UHRF1检测半甲基化是至关重要的第一步;然后蛋白质会招募并激活DNA甲基转移酶DNMT1，后者将甲基标记沉积在新合成的DNA链上。

风险很高，因为细胞感知半甲基化存在的能力有一个严格的期限：如果在下一轮复制之前没有识别出DNA的半甲基化状态，表观遗传甲基化标记就会永久丢失。

染色质问题

科学家们知道，许多酶和DNA结合蛋白的进入受到染色质的限制，包括那些对DNA甲基化必不可少的酶和蛋白。Funabiki实验室早期的研究表明，CDCA7与HELLS基因编码的蛋白质形成复合物，该基因的突变也会导致ICF综合征。HELLS是一种所谓的核小体重塑剂，它可以暂时将DNA分子从核小体上解开。

Funabiki解释说：“我们设想CDCA7-HELLS复合物对于帮助细胞克服异染色质压缩障碍并使DNA分子易于沉积甲基化至关重要。但有许多不同的核小体重塑剂能够以这种方式暴露DNA分子。

“为什么CDCA7-HELLS是唯一与DNA甲基化维持直接相关的核小体重塑复合物，这对我们来说仍然是个谜。现在我们已经证明CDCA7特异性地将HELLS招募到半甲基化的DNA中，这终于提供了一个解释。”

在这个新模型中，CDCA7识别染色质中的半甲基化DNA，并招募HELLS到该位点，作为核小体重塑剂，HELLS将核小体滑出，向UHRF1揭示半甲基化位点。

半甲基化传感的切换表明CDCA7比UHRF1更善于检测致密异染色质中的半甲基化。这也解释了细胞需要两种不同的传感器。

Wassing说：“这些传感器要检测半甲基化，就必须直接且有选择地结合半甲基化的DNA底物。当DNA缠绕在核小体上时，CDCA7似乎是唯一能够做到这一点的。如果没有它，UHRF1就会对核小体颗粒内的半甲基化信号视而不见。”

这一新认识可能有助于阐明由功能失调的甲基化引起的疾病的潜在机制。未来，他们将探索半甲基化传感器在DNA甲基化维持之外的功能。

Funabiki表示：“由于已知某些染色体区域保留了半甲基化状态，因此CDCA7识别这些区域可能在基因调控和染色体组织中发挥更广泛的作用。这是一个令人兴奋的可能性。”