TREK 通道磷酸化机制具有治疗潜力

德国莱布尼茨分子药理学研究所 (FMP) 的 Han Sun 教授领导的团队在原子水平上阐明了 TREK 通道功能的重要机制。该研究结果发表在《自然通讯》杂志上，可能有助于开发治疗缺血、癫痫和抑郁症等疾病的疗法。

人体由细胞组成，细胞中不断发生各种过程。其中一些过程通过运输钾离子的钾通道在细胞膜上进行。这些通道在调节细胞生长、感觉过程和神经肌肉兴奋性等重要生理过程中发挥着核心作用。

本研究分析了 TREK 通道，该通道属于双孔域钾通道亚家族。TREK 通道存在于心血管系统以及中枢和周围神经系统中。导致这些通道功能丧失的突变可导致缺血(血流减少)、癫痫和抑郁症等疾病。

因此，TREK通道被认为是药物开发的有希望的靶点。蛋白激酶A、C和G调控的磷酸化在涉及TREK通道的生理过程和疾病中起着至关重要的作用，例如炎症条件下的痛觉过敏和抑郁症的发展。

磷酸化是指磷酸基团附着到蛋白质上，这是信号转导所必需的基本生化过程，信号通过一系列过程和相互作用传递。

FMP“结构化学和计算生物物理学”研究小组负责人 Han Sun 教授表示：“然而，磷酸化如何影响 TREK 通道活性尚未完全了解，这使药物开发变得复杂。”研究人员与她的团队以及来自基尔大学的合作者一起，对这一机制进行了仔细的研究，这些合作者从事实验验证工作。

磷酸化和其他外界刺激由位于 C 末端的 TREK 通道识别，而通道的开启和关闭主要由选择性过滤器控制。通道内的这个特定区域决定哪些离子可以通过。

“只有通过这两个区域的相互作用才能决定离子是否可以通过。然而，选择性过滤器和 TREK 通道的 C 端区域并不相邻，这种相互作用如何通过长距离耦合发挥作用此前尚不清楚，”Han Sun 团队的博士生、本研究的第一作者 Berke Türkaydin 报告说。

FMP 的研究人员分析了通道的动态，并研究了蛋白质在纳秒到微秒的时间尺度上磷酸化过程中的移动方式。他们使用了大规模、耗时的分子动力学模拟，并结合了功能性电生理学验证。

“我们的工作使我们能够详细阐明这两个重要功能是如何耦合的，并证明磷酸化在 TREK 通道的开启和关闭中起着核心作用，”Han Sun 教授说。

研究人员证实，这两个关键功能通过两种途径相互关联，并确定了介导这种耦合的几种关键相互作用。这些见解凸显了蛋白质动力学在许多不同生物过程中的核心重要性。

下一步是开发和优化新的小分子调节剂，以便更好、更具体、更有效地抑制或激活 TREK 通道。这项工作对于开发治疗 TREK 通道功能受损疾病的疗法可能具有重要意义。