术前双重免疫疗法加化疗可改善可手术肺癌患者的预后

在德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员领导的一项 II 期试验中，将易普利姆玛添加到新辅助或术前纳武单抗加铂类化疗的组合中，导致主要病理反应 (MPR)一半接受治疗的早期可切除非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

今天发表在Nature Medicine上的 NEOSTAR 试验的新发现进一步支持基于新辅助免疫疗法的治疗作为减少手术中存活肿瘤和改善 NSCLC 结果的方法。该组合还与免疫细胞浸润的增加和有利的肠道微生物组成有关。

目前的研究报告了 NEOSTAR 试验的最新两个分支，评估新辅助纳武单抗联合化疗(双联)和新辅助易普利姆玛联合纳武单抗联合化疗(三联)。两个治疗组都达到了他们预先指定的主要终点边界，即 6 名或更多患者实现 MPR，定义为手术切除的肿瘤标本中有 10% 或更少的残余活肿瘤 (RVT)，这是先前研究中改善生存结果的候选替代终点。

在意向性治疗人群中，三联疗法的 MPR 率为 50%，而 32.1% 的患者在双重联合疗法后实现了 MPR。两个治疗组也超过了单独使用新辅助化疗达到的 15% 的历史 MPR 率。

“我们看到的新辅助双重免疫疗法和化疗的结果非常令人鼓舞，”通讯作者Tina Cascone 医学博士说。，胸/头颈肿瘤内科助理教授。“这是一群有可能被治愈的患者，但他们需要更有效的治疗策略来降低疾病复发的风险并改善他们的结果。NEOSTAR 平台为我们提供了潜在有效方案的快速读出，并允许我们在治疗前后进行转化分析和相关研究工作。”

在诊断出患有 NSCLC 的患者中，大约 30% 的患者可能患有可切除的疾病，这意味着他们的肿瘤可以通过手术切除。虽然这些患者中有许多可以通过手术治愈，但据估计，如果不进行额外治疗，超过一半的患者会复发。不幸的是，手术前或手术后给予的化疗只能提供最小的生存益处。NEOSTAR 试验的先前报告表明，相对于化疗和纳武单抗单独治疗的历史对照，新辅助纳武单抗加易普利姆玛诱导了更高的 MPR 率，并且相对于纳武单抗单一疗法产生了更大的免疫记忆。

三重组合可减少活肿瘤，增强免疫激活标志物

每组在 2018 年 12 月至 2020 年 12 月期间招募了 22 名手术可切除的 IB 至 IIIA 期 NSCLC 患者。在双组合组中，参与者为 86% 的白人、14% 的亚裔和 45% 的亚裔男性; 在三重组合组中，参与者为 82% 的白人、5% 的亚洲人、14% 的黑人和 68% 的男性。

NEOSTAR 试验并非设计用于直接比较各组，但对临床和病理结果的探索性分析表明，添加单剂量易普利姆玛可增加有益的肿瘤免疫细胞浸润并减少手术时的 RVT。

接受三重组合治疗的患者在手术时的 RVT 中位数为 4.5%，而接受双重组合治疗的患者的 RVT 中位数为 50.5%。在三重组合队列中实现 MPR 的所有患者和在双重组合队列中实现 MPR 的 86% 的患者在手术时 RVT 小于 5%。所有接受双联治疗的患者和 91% 接受三联治疗的患者都接受了手术。两个治疗组均未观察到新的安全信号。

进一步的分析表明，三联疗法导致肿瘤浸润淋巴细胞增加——包括 CD8+ T 细胞和 B 细胞的亚型，以及称为淋巴结构的特殊免疫细胞簇的标志物，以及免疫抑制细胞浸润减少，所有其中可能是抗肿瘤反应增强的迹象。

在分析实现 MPR 的患者的肠道微生物组后，研究人员发现有益细菌的富集以前与肺癌、黑色素瘤和其他癌症类型的免疫疗法的有利反应相关，同时潜在致病微生物的数量减少。

NEOSTAR 平台是快速测试新辅助疗法的有效策略

有趣的是，一项探索性比较表明，NEOSTAR 试验双联合组的一些结果总体上与最近的 Checkmate-816 试验中的结果相似。这项全球随机 III 期研究在可切除 NSCLC 患者中评估了纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗相比的新辅助治疗，该研究的结果促成了 FDA 批准的首个 NSCLC 新辅助治疗。

Checkmate-816 和 NEOSTAR 都显示出相似的总体 MPR 率和在化疗中加入新辅助纳武单抗的无事件生存获益。两项试验之间的相似性表明 NEOSTAR 平台可能提供一种可行的策略来快速评估新辅助疗法。

“NEOSTAR 试验的模块化平台提供了一个机会来测试有前途的治疗方案并快速做出‘行’或‘不行’的决定，”Cascone 说。“这项试验令人难以置信地证明了 MD 安德森的团队科学环境。我们的临床和多组学分析是通过临床医生、外科医生、病理学家、科学家、生物信息学家和统计学家在多个部门的共同努力下实现的，他们研究了这些患者及其肿瘤和其他样本的许多特征。由于他们出色的工作，我们能够快速生成结果，这些结果可以指导下一代试验进一步改善患者的治疗效果。”

这两个最新研究组的结果支持在 NSCLC 切除术之前将新辅助 CTLA-4 阻断添加到 nivolumab 加化疗以改善结果，并表明这种组合值得进一步研究。

NEOSTAR 试验得到了百时美施贵宝公司的支持。MD Anderson 的Moon Shots Program ®的一部分Lung Cancer Moon Shot ®提供了额外的研究支持, 国立卫生研究院/国家癌症研究所 (5P50CA070907, P30 CA016672, 1S10OD024977-01 奖, T32CA217789, R01CA248731, R01CA262425), 临床肿瘤学会征服癌症基金会职业发展奖, Andrew Sabin 家庭基金会, Connie Rasor癌症研究基金会主席，小大卫·布鲁顿 (David Bruton, Jr.)，翻译分子谱分析免疫分析实验室、MD 安德森医师科学家计划、Khalifa Bin Zayed Al Nahyan 基金会、Rexanna 抗击肺癌基金会和 Bob Mayberry 基金会。