揭示人ABCC2转运蛋白跨膜胆红素转运的分子机制

胆红素的代谢过程一直是医学研究的焦点，因为胆红素的异常积累被发现与多种疾病有关。胆红素是老化或受损的红细胞分解时产生的物质，其有效去除对于人类健康至关重要。

中国科学院中国科学技术大学陈宇星教授和周丛钊教授领导的研究小组揭示了人胆红素转运蛋白ABCC2的三维结构和工作机制。该研究发表在《自然通讯》上。

研究人员分析了通过单粒子低温电子显微镜(cryo-EM)确定的ABCC2蛋白的结构，其具有三种不同的形式：apo形式、底物结合形式和ATP/ADP结合结构。他们提出了一个独特的调节域(R域)，可以精确控制ABCC2底物识别和运输。

R结构域被折叠成发夹结构，帮助ABCC2蛋白在遇到胆红素之前保持静止。但当它与生理底物类似物二牛磺酸胆红素(BDT)结合时，发夹部分就移走了。此外，R结构域帮助蛋白质选择高亲和力的结合胆红素以优先向外运输。然后，蛋白质响应ATP的水解而改变其构象，将底物释放到导管中。

研究人员特别指出了一种特定的ABCC2突变体(R1150H)，它会削弱R结构域的功能并导致转运活性降低，这解释了杜宾-约翰逊综合征等疾病的分子机制。

该研究明确了ABCC2蛋白在R结构域精细调控下在胆红素治疗中的关键作用，为理解胆红素代谢提供了新的视角，也为靶向治疗相关遗传性疾病提供了可能。