约翰霍普金斯大学的研究人员为食物管癌生成了实验室培养的人体组织模型

约翰霍普金斯大学医学院的研究人员表示，他们已经创建了一种实验室培养的三维“类器官”模型，该模型源自人体组织，旨在促进人们了解癌症的早期阶段是如何在胃食管交界处 (GEJ) 发展的——胃食管交界处消化系统的食物管与胃相遇。

11 月 30 日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上的关于类器官模型发现的报告还揭示了一种可能的生物靶点，即用一种药物治疗 GEJ 癌症，研究人员已经证明这种药物可以减缓或阻止小鼠体内此类肿瘤的生长。

根据美国癌症协会的数据，胃食管癌每年在全世界夺走超过一百万人的生命，近几十年来 GEJ 癌症的发病率增加了两倍多，每年新增病例从 50 万增至 100 万。胃酸反流、吸烟和胃部幽门螺杆菌细菌感染是食道和胃部肿瘤的公认危险因素。但专家表示，很难证明癌症是如何从胃和食道的交界处开始的，部分原因是缺乏用于研究的生物学相关的 GEJ 特异性早期疾病模型。

“因为我们没有区分 GEJ 肿瘤的独特模型，所以胃食管癌通常被归类为食管癌或胃癌，而不是 GEJ 癌，” Harry 和 Betty Myerberg/Thomas R. Hendrix医学博士、胃肠病学家 Stephen Meltzer说。约翰霍普金斯大学医学院美国癌症协会临床研究医学教授和该研究的通讯作者。“我们的模型不仅有助于识别 GEJ 肿瘤生长过程中发生的关键变化，而且还为未来的研究制定了策略，以帮助了解其他器官的肿瘤。”

Meltzer 和一组细胞生物学、表观基因组学、脂质分析和大数据分析专家通过从接受上消化道内窥镜检查的患者身上获取正常人体活检组织，创建了 GEJ 疾病模型。类器官包括源自干细胞的三维细胞集合，这些干细胞可以复制器官的特征或器官的功能，例如制造特定种类的细胞。

然后，研究人员使用基因编辑技术成簇规律间隔回文重复序列 (CRISPR/Cas9)，敲除类器官中的两个关键抑癌基因(TP53 和 CDKN2A)。这些基因的双重敲除导致细胞变得更加癌变，具有更快速的生长和更接近恶性肿瘤的微观特征。这些改变的类器官也在免疫缺陷小鼠中形成了肿瘤。

该团队进一步发现了一类储存能量但也发挥多种其他功能的分子(脂质)异常，并确定血小板活化因子是 GEJ 类器官中关键的上调脂质。血小板在血液中循环，当它们识别出受损的血管时会结合在一起或凝结，它们会在某些人身上引起凝血病。研究人员使用了 WEB2086，它阻止了植入的 GEJ 类器官肿瘤的生长。WEB2086 是一种经美国食品和药物管理局批准用于治疗血小板疾病的化合物，可抑制我体内的血小板活化因子受体。

Meltzer 说，在将该化合物用于人类患者之前可能需要进行更多的临床前研究，但类器官可能有助于推进此类研究。

Meltzer 说：“将类器官与这种基因编辑方法 [CRISPR/Cas9] 相结合是研究其他人类肿瘤的一种潜在有效策略。”

参与这项研究的其他研究人员包括 Huahao、Yulan Cheng、Andrew Kalra、Ke Ma、Eun Ji Shin、Saowanee Ngamruengphong、Mouen Khashab、Vikesh Singh 和 Johns 医学系胃肠病学和肝病学部的 Simran Jit霍普金斯大学医学院;约翰霍普金斯大学医学院病理学系的 Robert Anders;约翰霍普金斯大学 Sidney Kimmel 综合癌症中心的 Kristine Glunde 和 Nicolas Wyhs;约翰霍普金斯大学医学院癌症影像研究部的 Caitlin Tressler;南加州大学 (USC) 的 Benjaminiman 和 Dechen Lin;西安交通大学第一附属医院魏晨、徐丽;和 Cedars-Sinai 医疗中心的 Yueyuanheng。

作者报告在本研究中没有利益冲突。

得到美国国立卫生研究院、德格雷戈里奥家庭基金会、艾默生集体癌症研究基金和南加州大学颅面分子生物学中心赫尔曼奥斯特罗牙科学院的资助。